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「ホパノイド」の版間の差分

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[[ファイル:Hopanoid 01.png|thumb|ホパノイド化合物であるジプロプテン]]
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[[ファイル:Cholesterol 01.png|thumb|ステロール化合物であるコレステロール]]
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'''ホパノイド''' (Hopanoids) は[[ホパン]]骨格を持つ天然の五環式化合物である。[[トリテルペノイド]]として知られた最初の化合物であるヒドロキシホパノンは、[[ナショナル・ギャラリー (ロンドン)|ナショナル・ギャラリー]]の2人の化学者が絵画のニスとして用いられる[[ダンマル樹脂]]の研究中に単離したものである<ref name=Mills_1955>{{cite journal | author = Mills J.S., Werner A.E.A. | title = The Chemistry of Dammar Resin | journal = Journal of the Chemical Society | pages = 3132?40 | year = 1955}}</ref>。ホパンという名は、この樹脂が得られる[[フタバガキ科]]の{{Snamei||Hopea}} 属から取られた（属名は植物学者[[ジョン・ホープ (植物学者)|ジョン・ホープ]]に由来する）。だがその後、ホパノイドは[[細菌]]やその他の原始的な生物にも大量に含まれることが明らかとなった。[[石油貯留層]]からも多様なホパノイドが発見されており、バイオマーカーとして用いられている<ref>{{cite journal|last1=Hunt|first1=John M.|last2=Philp|first2=R.Paul|last3=Kvenvolden|first3=Keith A.|title=Early developments in petroleum geochemistry|journal=Organic Geochemistry|volume=33|issue=9|year=2002|pages=1025–1052|issn=01466380|doi=10.1016/S0146-6380(02)00056-6}}</ref>。[[古細菌]]からは発見されていない<ref>{{cite web | author = William W. Christie | title = The AOCS Lipid Library. Sterols 4. Hopanoids and related lipids | url = http://lipidlibrary.aocs.org/lipids/hopanoids/index.htm | publisher = AOCS |accessdate=2015-02-09}}</ref><ref>{{cite book | author = Larry L Barton | title = Structural and Functional Relationships in Prokaryotes | publisher = Springer | year = 2005 | isbn = 0-387-20708-2}}</ref>。
'''ホパノイド''' (Hopanoids) は[[トリテルペノイド]]の中で、[[ホパン]]骨格を持つ天然の五環式化合物である。最初に報告されたホパノイドはヒドロキシホパノンで、[[ナショナル・ギャラリー (ロンドン)|ナショナル・ギャラリー]]の2人の化学者が絵画のニスとして用いられる[[ダンマル樹脂]]の研究中に単離したものである<ref>{{Cite journal|last=Mills|first=J. S.|last2=Werner|first2=A. E. A.|date=1955|title=The chemistry of dammar resin|url=http://xlink.rsc.org/?DOI=jr9550003132|journal=Journal of the Chemical Society (Resumed)|pages=3132|language=en|doi=10.1039/jr9550003132|issn=0368-1769}}</ref>。ホパンという名は、この樹脂が得られる[[フタバガキ科]]の{{Snamei||Hopea}}属から取られた（属名は植物学者[[ジョン・ホープ (植物学者)|ジョン・ホープ]]に由来する）。その後、ホパノイドは他の陸上植物や菌類、また特に[[細菌]]の細胞膜でも発見された<ref name=":0">{{Cite journal|last=Volkman|first=John K.|date=2005-02|title=Sterols and other triterpenoids: source specificity and evolution of biosynthetic pathways|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0146638004001615|journal=Organic Geochemistry|volume=36|issue=2|pages=139–159|language=en|doi=10.1016/j.orggeochem.2004.06.013}}</ref>。ホパノイドは地中で分解されにくいため、砂礫中や[[石油貯留層]]からも様々な種類のものが発見されており、バイオマーカーとしても用いられている<ref>{{cite journal|last1=Hunt|first1=John M.|last2=Philp|first2=R.Paul|last3=Kvenvolden|first3=Keith A.|title=Early developments in petroleum geochemistry|journal=Organic Geochemistry|volume=33|issue=9|year=2002|pages=1025–1052|issn=01466380|doi=10.1016/S0146-6380(02)00056-6}}</ref>。[[古細菌]]からは発見されていない<ref>{{cite web | author = William W. Christie | title = The AOCS Lipid Library. Sterols 4. Hopanoids and related lipids | url = http://lipidlibrary.aocs.org/lipids/hopanoids/index.htm | publisher = AOCS |accessdate=2015-02-09}}</ref><ref>{{cite book | author = Larry L Barton | title = Structural and Functional Relationships in Prokaryotes | publisher = Springer | year = 2005 | isbn = 0-387-20708-2}}</ref>。


== 機能 ==
== 機能 ==
シーケンシングが行われた細菌[[ゲノム]]の約10%には、{{仮リンク|スクアレンホペンシクラーゼ|en|Squalene-hopene cyclase|label=}}をコードすると推定される遺伝子が存在しており、ホパノイドの合成が行われていると考えられている。ホパノイドは[[細胞膜]]でさまざまな役割を果たし、一部の生物では極限環境への適応を可能にしている<ref name=":1">{{Cite journal|last=Fischer|first=W. W.|last2=Summons|first2=R. E.|last3=Pearson|first3=A.|date=2005-01|title=Targeted genomic detection of biosynthetic pathways: anaerobic production of hopanoid biomarkers by a common sedimentary microbe|url=http://doi.wiley.com/10.1111/j.1472-4669.2005.00041.x|journal=Geobiology|volume=3|issue=1|pages=33–40|language=en|doi=10.1111/j.1472-4669.2005.00041.x|issn=1472-4677}}</ref>。
ホパノイドは細菌の[[細胞膜]]において、[[脂質ラフト]]の形成のほか、細胞膜透過性・剛性・流動性など様々な性質を調整している。[[真核生物]]では、[[ステロール]]が似たような機能を担っている<ref name="saenz">{{Cite journal | last1 = Sáenz | first1 = JP. | last2 = Sezgin | first2 = E. | last3 = Schwille | first3 = P. | last4 = Simons | first4 = K. | title = Functional convergence of hopanoids and sterols in membrane ordering. | journal = Proc Natl Acad Sci U S A | volume = 109 | issue = 35 | pages = 14236–40 | month = Aug | year = 2012 | doi = 10.1073/pnas.1212141109 | pmid = 22893685 }}</ref>。この生化学構造と細胞機能の関係は、細菌の細胞膜で見られるホパノイド化合物である[[ジプロプテン]]と真核生物の細胞膜で見られるステロール化合物である[[コレステロール]]の構造の類似性に見ることができる<ref name="saenz" />。多くの細菌でホパノイドは、細胞膜の透過性を調整し、極端な環境条件に適応させるのに重要な役割を果たしている。土壌細菌[[ストレプトマイセス属]]の空気中の[[菌糸]]では、細胞膜から空気中への水の損失を最小限にしていると考えられている<ref name=Poralla_2000>{{cite journal | author = Poralla K, Muth G, Härtner T | title = Hopanoids are formed during transition from substrate to aerial hyphae in Streptomyces coelicolor A3(2) | journal = FEMS Microbiol Lett | volume = 189 | issue = 1 | pages = 93–5 | year = 2000 | pmid = 10913872 | doi = 10.1111/j.1574-6968.2000.tb09212.x}}</ref>。[[フランキア属]]細菌において[[窒素固定]]を行う diazovesicle という器官では、[[脂質二重層]]をより引き締め、酸素を透過しにくくすると考えられている<ref name=Berry_1993>{{cite journal | author = Berry A, Harriott O, Moreau R, Osman S, Benson D, Jones A | title = Hopanoid lipids compose the ''Frankia'' vesicle envelope, presumptive barrier of oxygen diffusion to nitrogenase | journal = Proc Natl Acad Sci USA | volume = 90 | issue = 13 | pages = 6091–4 | year = 1993 | pmid = 11607408 | doi = 10.1073/pnas.90.13.6091 | pmc = 46873|bibcode = 1993PNAS...90.6091B }}</ref>。

ホパノイドは細菌の[[細胞膜]]において、[[脂質ラフト]]の形成のほか、細胞膜透過性・剛性・流動性など様々な性質を調整している。[[真核生物]]では、[[ステロール]]が似たような機能を担っている<ref name="saenz">{{Cite journal|last1=Sáenz|first1=JP.|last2=Sezgin|first2=E.|last3=Schwille|first3=P.|last4=Simons|first4=K.|month=Aug|year=2012|title=Functional convergence of hopanoids and sterols in membrane ordering.|journal=Proc Natl Acad Sci U S A|volume=109|issue=35|pages=14236–40|doi=10.1073/pnas.1212141109|pmid=22893685}}</ref>。この生化学構造と細胞機能の関係は、細菌の細胞膜で見られるホパノイド化合物である[[ジプロプテン]]と真核生物の細胞膜で見られるステロール化合物である[[コレステロール]]の構造の類似性に見ることができる<ref name="saenz" />。ホパノイドはステロールの欠乏を補うことはできないようであるが、膜を凝縮させ透過性を低下させる<ref name=":2">{{Cite journal|last=Belin|first=Brittany J.|last2=Busset|first2=Nicolas|last3=Giraud|first3=Eric|last4=Molinaro|first4=Antonio|last5=Silipo|first5=Alba|last6=Newman|first6=Dianne K.|date=05 2018|title=Hopanoid lipids: from membranes to plant-bacteria interactions|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29456243|journal=Nature Reviews. Microbiology|volume=16|issue=5|pages=304–315|doi=10.1038/nrmicro.2017.173|issn=1740-1534|pmid=29456243|pmc=6087623}}</ref>。また、[[ガンマプロテオバクテリア綱|ガンマプロテオバクテリア]]や、[[地衣類]]や[[コケ植物]]などの真核生物ではステロールとホパノイドの双方を産生することが示されており、これらの脂質には他の異なる機能が存在している可能性が示唆される<ref name=":0" /><ref>{{Cite journal|last=Tippelt|first=A.|last2=Jahnke|first2=L.|last3=Poralla|first3=K.|date=1998-03-30|title=Squalene-hopene cyclase from Methylococcus capsulatus (Bath): a bacterium producing hopanoids and steroids|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9555026|journal=Biochimica Et Biophysica Acta|volume=1391|issue=2|pages=223–232|doi=10.1016/s0005-2760(97)00212-9|issn=0006-3002|pmid=9555026}}</ref>。ホパノイドが細胞膜に詰め込まれる方法は、どのような官能基が付加されているかによって変化する。バクテリオホパンテトロール（bacteriohopanetetrol）は[[脂質二重層]]中で直立して存在していると推測されるが、ジプロプテンは内側と外側の層の間に局在し、膜を厚くして透過性を低下させていると推測される<ref>{{Cite journal|last=Poger|first=David|last2=Mark|first2=Alan E.|date=2013-12-19|title=The relative effect of sterols and hopanoids on lipid bilayers: when comparable is not identical|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24299489|journal=The Journal of Physical Chemistry. B|volume=117|issue=50|pages=16129–16140|doi=10.1021/jp409748d|issn=1520-5207|pmid=24299489}}</ref>。

ジプロプテロールは、細菌の一般的な膜脂質である[[リピドA]]と相互作用することで膜構造を整える。その方法は、真核生物の細胞膜でコレステロールと[[スフィンゴ脂質]]が相互作用する方法と類似している<ref name="saenz" />。ジプロプテロールとコレステロールは、[[スフィンゴミエリン]]の単分子層と[[糖鎖]]修飾されたリピドAの単分子層の双方において、凝縮を促進し[[ゲル]]相の形成を阻害することが示されている。さらにジプロプテロールとコレステロールは、糖鎖修飾されたリピドA単分子層のpH依存的な相転移を防ぐ<ref name="saenz" />。膜を介した酸耐性におけるホパノイドの役割は、スクアレンホペンシクラーゼに変異を持つホパノイド欠損細菌の細胞膜では酸による生育阻害や細胞膜の形態異常が観察されることからもさらに支持される<ref>{{Cite journal|last=Schmerk|first=Crystal L.|last2=Bernards|first2=Mark A.|last3=Valvano|first3=Miguel A.|date=2011-12|title=Hopanoid production is required for low-pH tolerance, antimicrobial resistance, and motility in Burkholderia cenocepacia|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21965564|journal=Journal of Bacteriology|volume=193|issue=23|pages=6712–6723|doi=10.1128/JB.05979-11|issn=1098-5530|pmid=21965564|pmc=3232912}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Welander|first=Paula V.|last2=Hunter|first2=Ryan C.|last3=Zhang|first3=Lichun|last4=Sessions|first4=Alex L.|last5=Summons|first5=Roger E.|last6=Newman|first6=Dianne K.|date=2009-10|title=Hopanoids play a role in membrane integrity and pH homeostasis in Rhodopseudomonas palustris TIE-1|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19592593|journal=Journal of Bacteriology|volume=191|issue=19|pages=6145–6156|doi=10.1128/JB.00460-09|issn=1098-5530|pmid=19592593|pmc=2747905}}</ref>。

土壌細菌[[ストレプトマイセス属]]の空気中の[[菌糸]]では、細胞膜から空気中への水の損失を最小限にしていると考えられている<ref name="Poralla_2000">{{cite journal | author = Poralla K, Muth G, Härtner T | title = Hopanoids are formed during transition from substrate to aerial hyphae in Streptomyces coelicolor A3(2) | journal = FEMS Microbiol Lett | volume = 189 | issue = 1 | pages = 93–5 | year = 2000 | pmid = 10913872 | doi = 10.1111/j.1574-6968.2000.tb09212.x}}</ref>。[[フランキア属]]細菌において[[窒素固定]]を行う diazovesicle という器官の膜の脂質二重層をより引き締め、酸素を透過しにくくすると考えられている<ref name="Berry_1993">{{cite journal | author = Berry A, Harriott O, Moreau R, Osman S, Benson D, Jones A | title = Hopanoid lipids compose the ''Frankia'' vesicle envelope, presumptive barrier of oxygen diffusion to nitrogenase | journal = Proc Natl Acad Sci USA | volume = 90 | issue = 13 | pages = 6091–4 | year = 1993 | pmid = 11607408 | doi = 10.1073/pnas.90.13.6091 | pmc = 46873|bibcode = 1993PNAS...90.6091B }}</ref>。[[ブラディリゾビウム属]]では、リピドAに化学的に結合したホパノイドは膜の安定性と剛性を高め、ストレス耐性と{{仮リンク|クサネム属|en|Aeschynomene|label=}}の植物内での生存を高める<ref>{{Cite journal|last=Silipo|first=Alba|last2=Vitiello|first2=Giuseppe|last3=Gully|first3=Djamel|last4=Sturiale|first4=Luisa|last5=Chaintreuil|first5=Clémence|last6=Fardoux|first6=Joel|last7=Gargani|first7=Daniel|last8=Lee|first8=Hae-In|last9=Kulkarni|first9=Gargi|date=2014-10-30|title=Covalently linked hopanoid-lipid A improves outer-membrane resistance of a Bradyrhizobium symbiont of legumes|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25355435|journal=Nature Communications|volume=5|pages=5106|doi=10.1038/ncomms6106|issn=2041-1723|pmid=25355435}}</ref>。[[シアノバクテリア]]''Nostoc punctiforme''では、{{仮リンク|アキネート|en|Akinete|label=}}と呼ばれる生存のための構造体の外膜に大量の2-メチルホパノイドが局在している<ref>{{Cite journal|last=Doughty|first=D. M.|last2=Hunter|first2=R. C.|last3=Summons|first3=R. E.|last4=Newman|first4=D. K.|date=2009-12|title=2-Methylhopanoids are maximally produced in akinetes of Nostoc punctiforme: geobiological implications|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19811542|journal=Geobiology|volume=7|issue=5|pages=524–532|doi=10.1111/j.1472-4669.2009.00217.x|issn=1472-4669|pmid=19811542|pmc=2860729}}</ref>。
== 生合成 ==

=== スクアレン合成 ===
ホパノイドはC<sub>30</sub>テルペノイドであるため、生合成は[[イソペンテニル二リン酸]]（IPP）と[[ジメチルアリル二リン酸]]（DMAP）から開始され、両者が結合してより長鎖の[[イソプレノイド]]が形成される<ref name=":3">{{Cite journal|last=Sohlenkamp|first=Christian|last2=Geiger|first2=Otto|date=2016-01|title=Bacterial membrane lipids: diversity in structures and pathways|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25862689|journal=FEMS microbiology reviews|volume=40|issue=1|pages=133–159|doi=10.1093/femsre/fuv008|issn=1574-6976|pmid=25862689}}</ref>。これらの小さな前駆体の合成は、細菌の種に応じて[[メバロン酸経路]]と[[非メバロン酸経路]]のいずれかを介して進行するが、後者の方がより一般的である<ref>{{Cite journal|last=Pérez-Gil|first=Jordi|last2=Rodríguez-Concepción|first2=Manuel|date=2013-05-15|title=Metabolic plasticity for isoprenoid biosynthesis in bacteria|url=https://portlandpress.com/biochemj/article-abstract/452/1/19/46166/Metabolic-plasticity-for-isoprenoid-biosynthesis?redirectedFrom=fulltext|journal=Biochemical Journal|volume=452|issue=1|pages=19–25|language=en|doi=10.1042/BJ20121899|issn=0264-6021|pmid=23614721}}</ref>。DMAPは1分子のIPPと縮合して[[ゲラニル二リン酸]]となり、さらに他のIPP分子と縮合して[[ファルネシル二リン酸]]が生成される<ref name=":3" />。''sgs''遺伝子にコードされる{{仮リンク|スクアレン合成酵素|en|Farnesyl-diphosphate farnesyltransferase|label=}}が2つのファルネシル二リン酸分子の縮合を触媒し、[[ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸|NADPH]]が酸化されて[[スクアレン]]が合成される<ref>{{Cite journal|last=Pan|first=Jian-Jung|last2=Solbiati|first2=Jose O.|last3=Ramamoorthy|first3=Gurusankar|last4=Hillerich|first4=Brandan S.|last5=Seidel|first5=Ronald D.|last6=Cronan|first6=John E.|last7=Almo|first7=Steven C.|last8=Poulter|first8=C. Dale|date=2015-05-27|title=Biosynthesis of Squalene from Farnesyl Diphosphate in Bacteria: Three Steps Catalyzed by Three Enzymes|journal=ACS Central Science|volume=1|issue=2|pages=77–82|doi=10.1021/acscentsci.5b00115|issn=2374-7943|pmid=26258173|pmc=4527182}}</ref>。
[[File:Cyclase activesite.png|thumb|321x321px|''Methylococcus capsulatus''のスクアレンホペンシクラーゼの活性部位。取り込まれた基質のスクアレンが金色で示されている。ホモ二量体のうちの単量体が示されている。]]

=== 環化 ===
[[File:Mcapshc bbarrel colored big.png|thumb|345x345px|''Methylococcus capsulatus''のスクアレンホペンシクラーゼのαバレル構造]]
続いて、スクアレンホペンシクラーゼが精巧な環化反応を触媒する。スクアレンはエネルギー的に有利な全いす型の立体配座となり、5つの環、6つの共有結合、9つのキラル中心が1段階の反応で形成される<ref name=":4">{{Cite journal|last=Siedenburg|first=Gabriele|last2=Jendrossek|first2=Dieter|date=2011-06-15|title=Squalene-Hopene Cyclases|journal=Applied and Environmental Microbiology|volume=77|issue=12|pages=3905–3915|language=en|doi=10.1128/AEM.00300-11|issn=0099-2240|pmid=21531832|pmc=3131620}}</ref><ref name=":7">{{Cite journal|last=Hoshino|first=Tsutomu|last2=Sato|first2=Tsutomu|date=2002-02-12|title=Squalene–hopene cyclase: catalytic mechanism and substrate recognition|url=https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2002/cc/b108995c|journal=Chemical Communications|issue=4|pages=291–301|language=en|doi=10.1039/B108995C|issn=1364-548X|pmid=12120044}}</ref>。''shc''遺伝子にコードされるこの酵素は、テルペノイドの生合成を担う酵素に特徴的な2つのαバレルフォールドを持ち<ref>{{Cite journal|last=Syrén|first=Per-Olof|last2=Henche|first2=Sabrina|last3=Eichler|first3=Anja|last4=Nestl|first4=Bettina M.|last5=Hauer|first5=Bernhard|date=2016-12-01|title=Squalene-hopene cyclases—evolution, dynamics and catalytic scope|url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0959440X16300549|journal=Current Opinion in Structural Biology|volume=41|pages=73–82|language=en|doi=10.1016/j.sbi.2016.05.019|issn=0959-440X|pmid=27336183|series=Multi-protein assemblies in signaling • Catalysis and regulation}}</ref>、細胞内ではモノトピック、すなわち細胞膜に埋め込まれているが貫通していない、ホモ二量体として存在する<ref name=":4" /><ref>{{Cite journal|last=Dang|first=Tongyun|last2=Prestwich|first2=Glenn D.|date=2000-08-01|title=Site-directed mutagenesis of squalene–hopene cyclase: altered substrate specificity and product distribution|url=https://www.cell.com/cell-chemical-biology/abstract/S1074-5521(00)00003-X|journal=Chemistry & Biology|volume=7|issue=8|pages=643–649|language=English|doi=10.1016/S1074-5521(00)00003-X|issn=1074-5521|pmid=11048954|doi-access=free}}</ref>。''[[In vitro]]''では、この酵素の基質特異性は乱雑であり、{{仮リンク|2,3-オキシドスクアレン|en|2,3-Oxidosqualene|label=}}の環化も行う<ref>{{Cite journal|last=Rohmer|first=Michel|last2=Anding|first2=Claude|last3=Ourisson|first3=Guy|date=1980|title=Non-specific Biosynthesis of Hopane Triterpenes by a Cell-Free System from Acetobacter pasteurianum|journal=European Journal of Biochemistry|volume=112|issue=3|pages=541–547|language=en|doi=10.1111/j.1432-1033.1980.tb06117.x|issn=1432-1033|pmid=7460938}}</ref>。

活性部位の芳香族残基は、基質にエネルギー的に不利な[[カルボカチオン]]を形成するが、迅速な多環化反応によってクエンチされる<ref name=":7" />。スクアレンの末端のアルケン結合を構成する電子がE環を閉じるためにホペニルカルボカチオンを攻撃した後の、環化反応の最後のサブステップでは、C-22カルボカチオンをクエンチする機構によって異なるホパノイド産物が形成される。水の求核攻撃によってジプロプテロールが形成される一方、近接する炭素の脱プロトン化によってホペン異性体のうちの1つ、多くの場合ジプロプテンが形成される<ref name=":0" />。

=== 官能基付加 ===
環化反応の後、ホパノイドは同じ[[オペロン]]の''shc''、''hpn''にコードされるホパノイド生合成酵素による修飾を受ける<ref>{{Cite journal|last=Perzl|first=Michael|last2=Reipen|first2=Ina G.|last3=Schmitz|first3=Susanne|last4=Poralla|first4=Karl|last5=Sahm|first5=Hermann|last6=Sprenger|first6=Georg A.|last7=Kannenberg|first7=Elmar L.|date=1998-07-31|title=Cloning of conserved genes from Zymomonas mobilis and Bradyrhizobium japonicum that function in the biosynthesis of hopanoid lipids1EMBL accession number for the nucleotide sequence from Z. mobilis is AJ001401 and for the nucleotide sequence from B. japonicum, X86552.1|url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0005276098000642|journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Lipids and Lipid Metabolism|volume=1393|issue=1|pages=108–118|language=en|doi=10.1016/S0005-2760(98)00064-2|issn=0005-2760|pmid=9714766}}</ref>。例えば、ラジカル[[S-アデノシルメチオニン|SAM]]タンパク質HpnHはジプロプテンに[[アデノシン|アデノシル]]基を付加することでC<sub>35</sub>ホパノイドであるアデノシルホパンを形成し、さらに他の''hpn''遺伝子産物によってさらに修飾されてバクテリオホパンテトロール（BHT）が形成される<ref>{{Cite journal|last=Bradley|first=Alexander S.|last2=Pearson|first2=Ann|last3=Sáenz|first3=James P.|last4=Marx|first4=Christopher J.|date=2010-10-01|title=Adenosylhopane: The first intermediate in hopanoid side chain biosynthesis|url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0146638010001853|journal=Organic Geochemistry|volume=41|issue=10|pages=1075–1081|language=en|doi=10.1016/j.orggeochem.2010.07.003|issn=0146-6380}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Liu|first=Wenjun|last2=Sakr|first2=Elias|last3=Schaeffer|first3=Philippe|last4=Talbot|first4=Helen M.|last5=Donisi|first5=Janina|last6=Härtner|first6=Thomas|last7=Kannenberg|first7=Elmar|last8=Takano|first8=Eriko|last9=Rohmer|first9=Michel|date=2014|title=Ribosylhopane, a Novel Bacterial Hopanoid, as Precursor of C35 Bacteriohopanepolyols in Streptomyces coelicolor A3(2)|journal=ChemBioChem|volume=15|issue=14|pages=2156–2161|language=en|doi=10.1002/cbic.201402261|issn=1439-7633|pmid=25155017|pmc=4245026}}</ref>。さらに{{仮リンク|グリコシルトランスフェラーゼ|en|Glycosyltransferase|label=}}HpnIによってBHTは''N''-アセチルグルコサミニル-BHTに変換される<ref name=":8">{{Cite journal|last=Schmerk|first=Crystal L.|last2=Welander|first2=Paula V.|last3=Hamad|first3=Mohamad A.|last4=Bain|first4=Katie L.|last5=Bernards|first5=Mark A.|last6=Summons|first6=Roger E.|last7=Valvano|first7=Miguel A.|date=2015|title=Elucidation of the Burkholderia cenocepacia hopanoid biosynthesis pathway uncovers functions for conserved proteins in hopanoid-producing bacteria|url=https://pureadmin.qub.ac.uk/ws/files/18054125/Schmerk_EMI_2014_0306_revised_nofields.pdf|journal=Environmental Microbiology|volume=17|issue=3|pages=735–750|language=en|doi=10.1111/1462-2920.12509|issn=1462-2920|pmid=24888970}}</ref>。続いて、ホパノイド生合成関連タンパク質HpnKがグルコサミニル-BHTへの脱アセチル化を媒介し、そしてラジカルSAMタンパク質HpnKによってシクリトールエーテルが作り出される<ref name=":8" />。

重要なことに、C<sub>30</sub>ホパノイドとC<sub>35</sub>ホパノイドは、ラジカルSAM[[メチルトランスフェラーゼ]]HpnPとHpnRによって、それぞれC-2位とC-3位がメチル化されることがある<ref name=":9">{{Cite journal|last=Welander|first=Paula V.|last2=Coleman|first2=Maureen L.|last3=Sessions|first3=Alex L.|last4=Summons|first4=Roger E.|last5=Newman|first5=Dianne K.|date=2010-05-11|title=Identification of a methylase required for 2-methylhopanoid production and implications for the interpretation of sedimentary hopanes|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences|volume=107|issue=19|pages=8537–8542|language=en|doi=10.1073/pnas.0912949107|issn=0027-8424|pmid=20421508|pmc=2889317}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Welander|first=Paula V.|last2=Summons|first2=Roger E.|date=2012-08-07|title=Discovery, taxonomic distribution, and phenotypic characterization of a gene required for 3-methylhopanoid production|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences|volume=109|issue=32|pages=12905–12910|language=en|doi=10.1073/pnas.1208255109|issn=0027-8424|pmid=22826256|pmc=3420191}}</ref>。これらの2つのメチル化は地質学的に特に安定であり、何十年もの間地質生物学者を楽しませてきた<ref name=":2" />。

一部の細菌だけにみられる生合成経路では、ジプロプテンは五環式トリテルペノイドである{{仮リンク|テトラヒマノール|en|Tetrahymanol|label=}}の前駆体となるが、真核生物ではスクアレンからシクラーゼによって直接産生される<ref>{{Cite journal|last=Banta|first=Amy B.|last2=Wei|first2=Jeremy H.|last3=Welander|first3=Paula V.|date=2015-11-03|title=A distinct pathway for tetrahymanol synthesis in bacteria|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences|volume=112|issue=44|pages=13478–13483|language=en|doi=10.1073/pnas.1511482112|issn=0027-8424|pmid=26483502|pmc=4640766}}</ref>。


== 古生物学 ==
== 古生物学 ==
天然の有機分子としては、地球上に最も豊富に存在する物質である可能性があり、その年代や起源によらずあらゆる堆積物中に出現する<ref>Ourisson G, Albrecht P | title = Hopanoids. 1. Geohopanoids: the most abundant natural products on earth? Acc Chem Res; 1992 25:398–402</ref>。このことから、地球の進化の再現や地質学において重要な[[分子化石]]となる<ref name=Knoll_2006>{{cite book | author = Knoll A H | title = Life on a Young Planet: The first three billion years of evolution on the planet earth | edition = 1st | publisher = Princeton University Press | year = 2003 | isbn = 0-691-00978-3 }}</ref>。
天然の有機分子としては、地球上に最も豊富に存在する物質である可能性があり、その年代や起源によらずあらゆる堆積物中に出現する<ref>{{Cite journal|last=Ourisson|first=Guy|last2=Albrecht|first2=Pierre|date=1992-09|title=Hopanoids. 1. Geohopanoids: the most abundant natural products on Earth?|url=https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ar00021a003|journal=Accounts of Chemical Research|volume=25|issue=9|pages=398–402|language=en|doi=10.1021/ar00021a003|issn=0001-4842}}</ref>。DNAやタンパク質などの生体分子は[[続成作用]]の過程で分解されるが、多環脂質はその連結された安定な構造のため、地質学的なタイムスケールで環境中に存在し続ける<ref name=":5">{{Cite book|title=Fundamentals of Geobiology|first2=Sara A.|editor3-first=Kurt O.|editor2-last=Canfield|editor2-first=Donald E.|editor-last=Knoll|editor-first=Andrew H.|last2=Lincoln|last=Summons|url=http://doi.wiley.com/10.1002/9781118280874.ch15|first=Roger E.|doi=10.1002/9781118280874.ch15|pages=269–296|isbn=978-1-118-28087-4|location=Chichester, UK|date=2012-03-30|publisher=John Wiley & Sons, Ltd|editor3-last=Konhauser}}</ref>。ホパノイドやステロールは堆積の過程でホパンや[[ステラン]]に還元されるが、続成作用による産物は依然として初期生命と地球の共進化の研究に有用なバイオマーカー、分子化石である<ref name=":5" /><ref name=Knoll_2006>{{cite book | author = Knoll A H | title = Life on a Young Planet: The first three billion years of evolution on the planet earth | edition = 1st | publisher = Princeton University Press | year = 2003 | isbn = 0-691-00978-3 }}</ref>。

[[ロジャー・サモンズ]]らは、[[ピルバラ]]の27億年前の[[頁岩]]の中から、シアノバクテリアなどの光合成細菌由来の2-α-メチルホパンを含むホパノイドを発見した<ref name="Brocks_1999">{{cite journal|author=Brocks J, Logan G, Buick R, Summons R|year=1999|title=Archean molecular fossils and the early rise of eukaryotes|journal=Science|volume=285|issue=5430|pages=1033–6|doi=10.1126/science.285.5430.1033|pmid=10446042}}</ref>。これらの頁岩に大量の2-α-メチルホパンが保存されていることは、少なくとも27億年前から酸素を生成する光合成が存在していた証拠として解釈され、酸素発生型代謝の進化と大気が酸化される時期には4億年の差があることを示唆している。しかしFischerらは{{Snamei||Geobacter sulfurreducens}} を用いた実験において、2-メチルホパンこそ生成されなかったものの、この細菌が厳密に嫌気的な環境下でも多様なホパノイドを合成できることを示した<ref name=":1" />。2-メチルホパンの酸素発生型光合成のバイオマーカーとしての完全性は、その後、[[光栄養生物]]である''[[:en:Rhodopseudomonas palustris|Rhodopseudomonas palustris]]''が無酸素環境下でのみ2-メチルBHPを産生するという証拠が得られ、さらに弱まることとなった<ref>{{Cite journal|last=Rashby|first=Sky E.|last2=Sessions|first2=Alex L.|last3=Summons|first3=Roger E.|last4=Newman|first4=Dianne K.|date=2007-09-18|title=Biosynthesis of 2-methylbacteriohopanepolyols by an anoxygenic phototroph|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17848515|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|volume=104|issue=38|pages=15099–15104|doi=10.1073/pnas.0704912104|issn=0027-8424|pmid=17848515|pmc=1986619}}</ref>。さらに具体的な証拠は、すべてのシアノバクテリアがホパノイドを生成するわけではないこと、メチルトランスフェラーゼHpnPをコードする遺伝子が光合成を行わない[[アルファプロテオバクテリア綱|アルファプロテオバクテリア]]や[[アキドバクテリウム門|アシドバクテリア]]にも存在していることを示す研究から得られた<ref name=":9" /><ref>{{Cite journal|last=Talbot|first=Helen M.|last2=Summons|first2=Roger E.|last3=Jahnke|first3=Linda L.|last4=Cockell|first4=Charles S.|last5=Rohmer|first5=Michel|last6=Farrimond|first6=Paul|date=2008-02|title=Cyanobacterial bacteriohopanepolyol signatures from cultures and natural environmental settings|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0146638007001933|journal=Organic Geochemistry|volume=39|issue=2|pages=232–263|language=en|doi=10.1016/j.orggeochem.2007.08.006}}</ref>。

[[ピルバラクラトン]]の頁岩でのバイオマーカーに関する知見は、トリテルペノイドの記録に関する最近の評価によって完全に否定された<ref>{{Cite journal|last=French|first=Katherine L.|last2=Hallmann|first2=Christian|last3=Hope|first3=Janet M.|last4=Schoon|first4=Petra L.|last5=Zumberge|first5=J. Alex|last6=Hoshino|first6=Yosuke|last7=Peters|first7=Carl A.|last8=George|first8=Simon C.|last9=Love|first9=Gordon D.|date=2015-05-12|title=Reappraisal of hydrocarbon biomarkers in Archean rocks|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25918387|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|volume=112|issue=19|pages=5915–5920|doi=10.1073/pnas.1419563112|issn=1091-6490|pmid=25918387|pmc=4434754}}</ref>。現在、最古のトリテルペノイドの記録は、オーストラリアの盆地で得られた16.4億年前の中原生代の{{仮リンク|オケナン|en|Okenane|label=}}、ステラン、メチルホパンである<ref>{{Cite journal|last=Brocks|first=Jochen J.|last2=Love|first2=Gordon D.|last3=Summons|first3=Roger E.|last4=Knoll|first4=Andrew H.|last5=Logan|first5=Graham A.|last6=Bowden|first6=Stephen A.|date=2005-10-06|title=Biomarker evidence for green and purple sulphur bacteria in a stratified Palaeoproterozoic sea|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16208367|journal=Nature|volume=437|issue=7060|pages=866–870|doi=10.1038/nature04068|issn=1476-4687|pmid=16208367}}</ref>。しかし、[[分子時計]]による解析では、最初のステロールは23億年前付近、{{仮リンク|大酸化イベント|en|Great Oxidation Event|label=}}とほぼ同時期に産生されていた可能性が高く、ホパノイドの合成はそれよりも以前に生じていたと推定される<ref>{{Cite journal|last=Gold|first=David A.|last2=Caron|first2=Abigail|last3=Fournier|first3=Gregory P.|last4=Summons|first4=Roger E.|date=03 16, 2017|title=Paleoproterozoic sterol biosynthesis and the rise of oxygen|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28264195|journal=Nature|volume=543|issue=7645|pages=420–423|doi=10.1038/nature21412|issn=1476-4687|pmid=28264195}}</ref>。

いくつかの理由により、ホパノイドとスクアレンホペンシクラーゼはステロールと{{仮リンク|酸化スクアレン環化酵素|en|Oxidosqualene cyclase|label=オキシドクスアレンシクラーゼ}}よりも古い時代にさかのぼると考えられている。まず、ジプロプテロールはC-22カルボカチオンの水によるクエンチによって形成され、このことは分子酸素がなくても形成可能であること、そして地球の大気に酸素が含まれるようになる前にステロールの代用品として機能していた可能性があることを意味している<ref name=":6">{{Cite journal|last=Welander|first=Paula V.|date=08 20, 2019|title=Deciphering the evolutionary history of microbial cyclic triterpenoids|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31071437|journal=Free Radical Biology & Medicine|volume=140|pages=270–278|doi=10.1016/j.freeradbiomed.2019.05.002|issn=1873-4596|pmid=31071437}}</ref>。さらに、スクアレンはスクアレンホペンシクラーゼに低エネルギーの全いす型立体配座で結合するが、オキシドスクアレンはより拘束されたchair-boat-chair-boat型立体配座で環化反応が行われる<ref name=":0" /><ref name=":10">{{Cite journal|last=Ourisson|first=Guy|last2=Albrecht|first2=Pierre|last3=Rohmer|first3=Michel|date=1982-07|title=Predictive microbial biochemistry — from molecular fossils to procaryotic membranes|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0968000482900287|journal=Trends in Biochemical Sciences|volume=7|issue=7|pages=236–239|language=en|doi=10.1016/0968-0004(82)90028-7}}</ref>。スクアレンホペンシクラーゼが''in vitro''ではオキシドスクアレンを環化する基質の無差別性の高さを示すことも、一部の科学者がオキシドスクアレンシクラーゼよりも進化的に先に生じていたと考える根拠となっている<ref name=":10" />。他の科学者はスクアレンホペンシクラーゼとオキシドスクアレンシクラーゼは、三環式マラバリカノイド（tricyclic malabaricanoid）または四環式ダンマリノイド（tetracyclic dammarinoid）を産生するシクラーゼの共通祖先から分岐したと考えている<ref name=":6" /><ref>{{Cite journal|last=Fischer|first=W. W.|last2=Pearson|first2=A.|date=2007-02-09|title=Hypotheses for the origin and early evolution of triterpenoid cyclases|url=http://doi.wiley.com/10.1111/j.1472-4669.2007.00096.x|journal=Geobiology|volume=0|issue=0|pages=070210031741002–???|language=en|doi=10.1111/j.1472-4669.2007.00096.x|issn=1472-4677}}</ref>。

== 産業との関係 ==
スクアレンホペンシクラーゼの脱プロトン活性の背後にあるエレガントな分子機構は、ドイツのシュトゥットガルト大学の化学技術者によって評価と応用がなされている。活性部位のエンジニアリングにより、ホパノイドを形成する酵素の能力は失われたが、[[モノテルペノイド]]である[[ゲラニオール]]、エポキシゲラニオール、[[シトロネラール]]の[[立体選択性|立体選択的]]な環化反応の[[ブレンステッド酸]]触媒が可能となった<ref>{{Cite journal|last=Hammer|first=Stephan C.|last2=Marjanovic|first2=Antonija|last3=Dominicus|first3=Jörg M.|last4=Nestl|first4=Bettina M.|last5=Hauer|first5=Bernhard|date=February 2015|title=Squalene hopene cyclases are protonases for stereoselective Brønsted acid catalysis|url=https://www.nature.com/articles/nchembio.1719|journal=Nature Chemical Biology|volume=11|issue=2|pages=121–126|language=en|doi=10.1038/nchembio.1719|issn=1552-4469|pmid=25503928}}</ref>。

== 農業との関係 ==
植物共生微生物の環境抵抗性を高める生物肥料技術として、ホパノイドやホパノイド産生窒素固定生物の応用が提案され、特許が取得されている<ref>{{Citation|title=Hopanoids producing bacteria and related biofertilizers, compositions, methods and systems|url=https://patents.google.com/patent/US20170107160A1/en|date=2016-10-19|accessdate=2020-05-15|language=en}}</ref>。


== 医療との関係 ==
[[ロジャー・サモンズ]]らは、[[ピルバラ]]の27億年前の[[頁岩]]の中から、[[藍藻]]等の光合成細菌由来の2-α-メチルホパンを含むホパノイドを発見した<ref name=Brocks_1999>{{cite journal | author = Brocks J, Logan G, Buick R, Summons R | title = Archean molecular fossils and the early rise of eukaryotes | journal = Science | volume = 285 | issue = 5430 | pages = 1033–6 | year = 1999 | pmid = 10446042 | doi = 10.1126/science.285.5430.1033}}</ref>。これらの頁岩に大量の2-α-メチルホパンが保存されていることは、大気が酸化されるずっと前の27億年前から、酸素を生成する光合成が進化していた可能性があることを示唆している。しかしFischerらは{{Snamei||Geobacter sulfurreducens}} を用いた実験において、2-α-メチルホパンこそ生成されなかったものの、この細菌が厳密に嫌気的な環境下でも多様なホパノイドを合成できることを示した<ref name=Fischer_2005>{{cite journal | author = Fischer, W. W., Summons, R. E., Pearson, A. | title = Targeted genomic detection of biosynthetic pathways: anaerobic production of hopanoid biomarkers by a common sedimentary microbe | journal = Geobiology | volume = 3 | pages = 3340 | year = 2005 | doi = 10.1111/j.1472-4669.2005.00041.x}}</ref>。
''[[:en:Methylobacterium extorquens|Methylobacterium extorquens]]''におけるジプロプテロールとリピドAの相互作用の研究から、多剤輸送がホパノイド依存的過程であることが発見された。多剤排出は膜貫通輸送タンパク質を介した薬剤耐性機構であるが、多剤排出が可能な野生株に由来するスクアレンホペンシクラーゼ変異体は、多剤輸送とホパノイド合成の双方の能力が失われていた<ref name="Sáenz 11971–11976">{{Cite journal|last=Sáenz|first=James P.|last2=Grosser|first2=Daniel|last3=Bradley|first3=Alexander S.|last4=Lagny|first4=Thibaut J.|last5=Lavrynenko|first5=Oksana|last6=Broda|first6=Martyna|last7=Simons|first7=Kai|date=2015-09-22|title=Hopanoids as functional analogues of cholesterol in bacterial membranes|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences|volume=112|issue=38|pages=11971–11976|language=en|doi=10.1073/pnas.1515607112|issn=0027-8424|pmid=26351677|pmc=4586864}}</ref>。研究者らは、ホパノイドによって輸送タンパク質が直接制御されている可能性と、膜構造の変化によって間接的に輸送系が失われている可能性を示唆している<ref name="Sáenz 11971–11976"/>。


==出典==
==出典==

2020年5月30日 (土) 00:36時点における版

ファイル:Hopanoid 01.png
ホパノイド化合物であるジプロプテン
ファイル:Cholesterol 01.png
ステロール化合物であるコレステロール

ホパノイド (Hopanoids) はトリテルペノイドの中で、ホパン骨格を持つ天然の五環式化合物である。最初に報告されたホパノイドはヒドロキシホパノンで、ナショナル・ギャラリーの2人の化学者が絵画のニスとして用いられるダンマル樹脂の研究中に単離したものである[1]。ホパンという名は、この樹脂が得られるフタバガキ科のHopea属から取られた（属名は植物学者ジョン・ホープに由来する）。その後、ホパノイドは他の陸上植物や菌類、また特に細菌の細胞膜でも発見された[2]。ホパノイドは地中で分解されにくいため、砂礫中や石油貯留層からも様々な種類のものが発見されており、バイオマーカーとしても用いられている[3]。古細菌からは発見されていない[4][5]。

機能

シーケンシングが行われた細菌ゲノムの約10%には、スクアレンホペンシクラーゼ（英語版）をコードすると推定される遺伝子が存在しており、ホパノイドの合成が行われていると考えられている。ホパノイドは細胞膜でさまざまな役割を果たし、一部の生物では極限環境への適応を可能にしている[6]。

ホパノイドは細菌の細胞膜において、脂質ラフトの形成のほか、細胞膜透過性・剛性・流動性など様々な性質を調整している。真核生物では、ステロールが似たような機能を担っている[7]。この生化学構造と細胞機能の関係は、細菌の細胞膜で見られるホパノイド化合物であるジプロプテンと真核生物の細胞膜で見られるステロール化合物であるコレステロールの構造の類似性に見ることができる[7]。ホパノイドはステロールの欠乏を補うことはできないようであるが、膜を凝縮させ透過性を低下させる[8]。また、ガンマプロテオバクテリアや、地衣類やコケ植物などの真核生物ではステロールとホパノイドの双方を産生することが示されており、これらの脂質には他の異なる機能が存在している可能性が示唆される[2][9]。ホパノイドが細胞膜に詰め込まれる方法は、どのような官能基が付加されているかによって変化する。バクテリオホパンテトロール（bacteriohopanetetrol）は脂質二重層中で直立して存在していると推測されるが、ジプロプテンは内側と外側の層の間に局在し、膜を厚くして透過性を低下させていると推測される[10]。

ジプロプテロールは、細菌の一般的な膜脂質であるリピドAと相互作用することで膜構造を整える。その方法は、真核生物の細胞膜でコレステロールとスフィンゴ脂質が相互作用する方法と類似している[7]。ジプロプテロールとコレステロールは、スフィンゴミエリンの単分子層と糖鎖修飾されたリピドAの単分子層の双方において、凝縮を促進しゲル相の形成を阻害することが示されている。さらにジプロプテロールとコレステロールは、糖鎖修飾されたリピドA単分子層のpH依存的な相転移を防ぐ[7]。膜を介した酸耐性におけるホパノイドの役割は、スクアレンホペンシクラーゼに変異を持つホパノイド欠損細菌の細胞膜では酸による生育阻害や細胞膜の形態異常が観察されることからもさらに支持される[11][12]。

土壌細菌ストレプトマイセス属の空気中の菌糸では、細胞膜から空気中への水の損失を最小限にしていると考えられている[13]。フランキア属細菌において窒素固定を行う diazovesicle という器官の膜の脂質二重層をより引き締め、酸素を透過しにくくすると考えられている[14]。ブラディリゾビウム属では、リピドAに化学的に結合したホパノイドは膜の安定性と剛性を高め、ストレス耐性とクサネム属（英語版）の植物内での生存を高める[15]。シアノバクテリアNostoc punctiformeでは、アキネート（英語版）と呼ばれる生存のための構造体の外膜に大量の2-メチルホパノイドが局在している[16]。

生合成

スクアレン合成

ホパノイドはC30テルペノイドであるため、生合成はイソペンテニル二リン酸（IPP）とジメチルアリル二リン酸（DMAP）から開始され、両者が結合してより長鎖のイソプレノイドが形成される[17]。これらの小さな前駆体の合成は、細菌の種に応じてメバロン酸経路と非メバロン酸経路のいずれかを介して進行するが、後者の方がより一般的である[18]。DMAPは1分子のIPPと縮合してゲラニル二リン酸となり、さらに他のIPP分子と縮合してファルネシル二リン酸が生成される[17]。sgs遺伝子にコードされるスクアレン合成酵素（英語版）が2つのファルネシル二リン酸分子の縮合を触媒し、NADPHが酸化されてスクアレンが合成される[19]。

Methylococcus capsulatusのスクアレンホペンシクラーゼの活性部位。取り込まれた基質のスクアレンが金色で示されている。ホモ二量体のうちの単量体が示されている。

環化

Methylococcus capsulatusのスクアレンホペンシクラーゼのαバレル構造

続いて、スクアレンホペンシクラーゼが精巧な環化反応を触媒する。スクアレンはエネルギー的に有利な全いす型の立体配座となり、5つの環、6つの共有結合、9つのキラル中心が1段階の反応で形成される[20][21]。shc遺伝子にコードされるこの酵素は、テルペノイドの生合成を担う酵素に特徴的な2つのαバレルフォールドを持ち[22]、細胞内ではモノトピック、すなわち細胞膜に埋め込まれているが貫通していない、ホモ二量体として存在する[20][23]。In vitroでは、この酵素の基質特異性は乱雑であり、2,3-オキシドスクアレン（英語版）の環化も行う[24]。

活性部位の芳香族残基は、基質にエネルギー的に不利なカルボカチオンを形成するが、迅速な多環化反応によってクエンチされる[21]。スクアレンの末端のアルケン結合を構成する電子がE環を閉じるためにホペニルカルボカチオンを攻撃した後の、環化反応の最後のサブステップでは、C-22カルボカチオンをクエンチする機構によって異なるホパノイド産物が形成される。水の求核攻撃によってジプロプテロールが形成される一方、近接する炭素の脱プロトン化によってホペン異性体のうちの1つ、多くの場合ジプロプテンが形成される[2]。

官能基付加

環化反応の後、ホパノイドは同じオペロンのshc、hpnにコードされるホパノイド生合成酵素による修飾を受ける[25]。例えば、ラジカルSAMタンパク質HpnHはジプロプテンにアデノシル基を付加することでC35ホパノイドであるアデノシルホパンを形成し、さらに他のhpn遺伝子産物によってさらに修飾されてバクテリオホパンテトロール（BHT）が形成される[26][27]。さらにグリコシルトランスフェラーゼHpnIによってBHTはN-アセチルグルコサミニル-BHTに変換される[28]。続いて、ホパノイド生合成関連タンパク質HpnKがグルコサミニル-BHTへの脱アセチル化を媒介し、そしてラジカルSAMタンパク質HpnKによってシクリトールエーテルが作り出される[28]。

重要なことに、C30ホパノイドとC35ホパノイドは、ラジカルSAMメチルトランスフェラーゼHpnPとHpnRによって、それぞれC-2位とC-3位がメチル化されることがある[29][30]。これらの2つのメチル化は地質学的に特に安定であり、何十年もの間地質生物学者を楽しませてきた[8]。

一部の細菌だけにみられる生合成経路では、ジプロプテンは五環式トリテルペノイドであるテトラヒマノール（英語版）の前駆体となるが、真核生物ではスクアレンからシクラーゼによって直接産生される[31]。

古生物学

天然の有機分子としては、地球上に最も豊富に存在する物質である可能性があり、その年代や起源によらずあらゆる堆積物中に出現する[32]。DNAやタンパク質などの生体分子は続成作用の過程で分解されるが、多環脂質はその連結された安定な構造のため、地質学的なタイムスケールで環境中に存在し続ける[33]。ホパノイドやステロールは堆積の過程でホパンやステランに還元されるが、続成作用による産物は依然として初期生命と地球の共進化の研究に有用なバイオマーカー、分子化石である[33][34]。

ロジャー・サモンズらは、ピルバラの27億年前の頁岩の中から、シアノバクテリアなどの光合成細菌由来の2-α-メチルホパンを含むホパノイドを発見した[35]。これらの頁岩に大量の2-α-メチルホパンが保存されていることは、少なくとも27億年前から酸素を生成する光合成が存在していた証拠として解釈され、酸素発生型代謝の進化と大気が酸化される時期には4億年の差があることを示唆している。しかしFischerらはGeobacter sulfurreducens を用いた実験において、2-メチルホパンこそ生成されなかったものの、この細菌が厳密に嫌気的な環境下でも多様なホパノイドを合成できることを示した[6]。2-メチルホパンの酸素発生型光合成のバイオマーカーとしての完全性は、その後、光栄養生物であるRhodopseudomonas palustrisが無酸素環境下でのみ2-メチルBHPを産生するという証拠が得られ、さらに弱まることとなった[36]。さらに具体的な証拠は、すべてのシアノバクテリアがホパノイドを生成するわけではないこと、メチルトランスフェラーゼHpnPをコードする遺伝子が光合成を行わないアルファプロテオバクテリアやアシドバクテリアにも存在していることを示す研究から得られた[29][37]。

ピルバラクラトンの頁岩でのバイオマーカーに関する知見は、トリテルペノイドの記録に関する最近の評価によって完全に否定された[38]。現在、最古のトリテルペノイドの記録は、オーストラリアの盆地で得られた16.4億年前の中原生代のオケナン（英語版）、ステラン、メチルホパンである[39]。しかし、分子時計による解析では、最初のステロールは23億年前付近、大酸化イベント（英語版）とほぼ同時期に産生されていた可能性が高く、ホパノイドの合成はそれよりも以前に生じていたと推定される[40]。

いくつかの理由により、ホパノイドとスクアレンホペンシクラーゼはステロールとオキシドクスアレンシクラーゼ（英語版）よりも古い時代にさかのぼると考えられている。まず、ジプロプテロールはC-22カルボカチオンの水によるクエンチによって形成され、このことは分子酸素がなくても形成可能であること、そして地球の大気に酸素が含まれるようになる前にステロールの代用品として機能していた可能性があることを意味している[41]。さらに、スクアレンはスクアレンホペンシクラーゼに低エネルギーの全いす型立体配座で結合するが、オキシドスクアレンはより拘束されたchair-boat-chair-boat型立体配座で環化反応が行われる[2][42]。スクアレンホペンシクラーゼがin vitroではオキシドスクアレンを環化する基質の無差別性の高さを示すことも、一部の科学者がオキシドスクアレンシクラーゼよりも進化的に先に生じていたと考える根拠となっている[42]。他の科学者はスクアレンホペンシクラーゼとオキシドスクアレンシクラーゼは、三環式マラバリカノイド（tricyclic malabaricanoid）または四環式ダンマリノイド（tetracyclic dammarinoid）を産生するシクラーゼの共通祖先から分岐したと考えている[41][43]。

産業との関係

スクアレンホペンシクラーゼの脱プロトン活性の背後にあるエレガントな分子機構は、ドイツのシュトゥットガルト大学の化学技術者によって評価と応用がなされている。活性部位のエンジニアリングにより、ホパノイドを形成する酵素の能力は失われたが、モノテルペノイドであるゲラニオール、エポキシゲラニオール、シトロネラールの立体選択的な環化反応のブレンステッド酸触媒が可能となった[44]。

農業との関係

植物共生微生物の環境抵抗性を高める生物肥料技術として、ホパノイドやホパノイド産生窒素固定生物の応用が提案され、特許が取得されている[45]。

医療との関係

Methylobacterium extorquensにおけるジプロプテロールとリピドAの相互作用の研究から、多剤輸送がホパノイド依存的過程であることが発見された。多剤排出は膜貫通輸送タンパク質を介した薬剤耐性機構であるが、多剤排出が可能な野生株に由来するスクアレンホペンシクラーゼ変異体は、多剤輸送とホパノイド合成の双方の能力が失われていた[46]。研究者らは、ホパノイドによって輸送タンパク質が直接制御されている可能性と、膜構造の変化によって間接的に輸送系が失われている可能性を示唆している[46]。

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