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β-ラクタム (beta-lactam）とは四員環のラクタム（環状アミド）である^[1]。窒素原子がカルボニルのβ炭素に結合しているためこの名で呼ばれている。合成可能な最も単純なβ-ラクタムは2-アゼチジノンである。

臨床的意義

β-ラクタム環は複数の抗生物質の核となる構造である。主なものにはペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム系抗生物質、モノバクタムなどがあり、これらはβ-ラクタム系抗生物質と呼ばれている。これらの抗生物質はほぼ全て細菌の細胞壁の合成を阻害し、真正細菌に対し殺菌的に作用する。しかし、細菌個体群中にはβ-ラクタム系抗生物質に対し薬剤耐性を示すものが少量存在し、この耐性はβ-ラクタマーゼ遺伝子に起因する。様々な種の細菌から1,800以上の異なるβ-ラクタマーゼ酵素が記録されており^[2]、これらの酵素の化学構造や触媒効率は変化に富む^[3]。このような亜群を有する細菌個体群に対して、β-ラクタム系抗生物質による治療は耐性株をより蔓延させ悪化させる結果となる。

歴史

最初にβ-ラクタムを合成したのはヘルマン・シュタウディンガーである。彼は1907年、アニリンとベンズアルデヒドのシッフ塩基とジフェニルケテン（英語版）を[2+2]環化付加させることでこれを達成した（以下の反応式。Phはフェニル基。）^[4]^[5]。

1970年まで、β-ラクタムに関する研究の多くはペニシリンやセファロスポリンに関するものだった。だが、その後には他の様々な構造に関する研究も進められている^[6]。

合成

Breckpot Synthesis

グリニャール試薬を用いたβ-アミノ酸エステルの環化により置換β-ラクタムを合成する手法があり、これはBreckpot Synthesisと呼ばれる^[7]。

反応性

環ひずみの存在により、非環式アミドやより大きなラクタムに比べ加水分解条件における反応性が高い。多くのβ-ラクタム系抗生物質に見られるように、β-ラクタム環が別の環と縮合しているとひずみはさらに大きくなる。この傾向は、β-ラクタムが非平面化しておりアミド結合の特性が弱められていることに起因する。理想的なアミドの窒素原子は共鳴によりsp²混成軌道を有し、平面三角形構造を取る。しかし環ひずみによりアミド結合の共鳴が弱められることで窒素原子はピラミッド型構造を取るようになり、カルボニルはよりケトン的な性質を帯びる。ノーベル賞受賞者であるロバート・バーンズ・ウッドワードは、頂点に位置する窒素とそれに隣接する3原子からなる三角錐の高さをパラメータ h で表した。h はβ-ラクタム結合の強度と対応しており、h が小さい（結合が平面的で理想的なアミドに近い）ならば結合はより強く反応性も低くなる^[8]。モノバクタム系のh は0.05-0.10オングストローム（Å）、セフェム系では0.20-0.25 Å、ペネム系では0.40-0.50 Å、カルバペネム系とクラバム系では0.50-0.60 Åで、後のものほど加水分解に対するβ-ラクタム環の反応性が高い^[9]。

その他の用途

新たな研究によると、β-ラクタムは開環重合反応によってアミド結合を形成しナイロン-3ポリマーとなることが示唆されている。この高分子の主鎖はペプチド（Beta-peptide）に等しく、抗微生物ペプチド等に類した生理的作用を有する^[10]。

チューブリンを標的とした、β-ラクタム環を有する細胞増殖抑制剤の構造が報告されている^[11]^[12]。

参照

参考文献

^ Gilchrist, T. (1987). Heterocyclic Chemistry. Harlow: Longman Scientific. ISBN 0-582-01421-2
^ Brandt, C. (2017). “In silico serine β-lactamases analysis reveals a huge potential resistome in environmental and pathogenic species”. SciRep 7 (43232). doi:10.1038/srep43232.
^ Ehmann, David E. (2012). “Avibactam is a covalent, reversible, non-β-lactam β-lactamase inhibitor”. PNAS 109 (29): 11663–11668. doi:10.1073/pnas.1205073109.
^ Tidwell, Thomas T. (2008). “Hugo (Ugo) Schiff, Schiff Bases, and a Century of β-Lactam Synthesis”. Angewandte Chemie International Edition 47 (6): 1016–20. doi:10.1002/anie.200702965. PMID 18022986.
^ Hermann Staudinger (1907). “Zur Kenntniss der Ketene. Diphenylketen”. Justus Liebigs Ann. Chem. 356 (1-2): 51–123. doi:10.1002/jlac.19073560106.
^ Flynn, E.H. (1972). Cephalosporins and Penicillins : Chemistry and Biology. New York and London: Academic Press
^ [1]
^ Woodward, R.B. (1980). “Penems and related substances”. Phil Trans Royal Soc Chem B 289 (1036): 239–50. doi:10.1098/rstb.1980.0042. PMID 6109320.
^ Nangia, A. (1996). “Correlation of biological activity in β-lactam antibiotics with Woodward and Cohen structural parameters: A Cambridge database study”. J Chem Soc, Perkin Trans 2 (5): 943–53. doi:10.1039/p29960000943.
^ Mowery, Brendan P., et al. (2009). “Structure− activity relationships among random nylon-3 copolymers that mimic antibacterial host-defense peptides”. Journal of the American Chemical Society 131 (28): 9735-9745. doi:10.1021/ja901613g.
^ O'Boyle, Niamh (December 2010). “Synthesis and Evaluation of Azetidinone Analogues of Combretastatin A-4 as Tubulin Targeting Agents”. Journal of Medicinal Chemistry 53 (24): 8569–8584. doi:10.1021/jm101115u. PMID 21080725.
^ O'Boyle, Niamh (2011). “Synthesis, evaluation and structural studies of antiproliferative tubulin-targeting azetidin-2-ones”. Bioorganic and Medicinal Chemistry 19 (7): 2306–2625. doi:10.1016/j.bmc.2011.02.022.

外部リンク

β-ラクタムの合成

[1] Gilchrist, T. (1987). Heterocyclic Chemistry. Harlow: Longman Scientific. ISBN 0-582-01421-2

[Brandt-2] Brandt, C. (2017). “In silico serine β-lactamases analysis reveals a huge potential resistome in environmental and pathogenic species”. SciRep 7 (43232). doi:10.1038/srep43232.

[Ehmann-3] Ehmann, David E. (2012). “Avibactam is a covalent, reversible, non-β-lactam β-lactamase inhibitor”. PNAS 109 (29): 11663–11668. doi:10.1073/pnas.1205073109.

[4] Tidwell, Thomas T. (2008). “Hugo (Ugo) Schiff, Schiff Bases, and a Century of β-Lactam Synthesis”. Angewandte Chemie International Edition 47 (6): 1016–20. doi:10.1002/anie.200702965. PMID 18022986.

[5] Hermann Staudinger (1907). “Zur Kenntniss der Ketene. Diphenylketen”. Justus Liebigs Ann. Chem. 356 (1-2): 51–123. doi:10.1002/jlac.19073560106.

[6] Flynn, E.H. (1972). Cephalosporins and Penicillins : Chemistry and Biology. New York and London: Academic Press

[7] [1]

[8] Woodward, R.B. (1980). “Penems and related substances”. Phil Trans Royal Soc Chem B 289 (1036): 239–50. doi:10.1098/rstb.1980.0042. PMID 6109320.

[9] Nangia, A. (1996). “Correlation of biological activity in β-lactam antibiotics with Woodward and Cohen structural parameters: A Cambridge database study”. J Chem Soc, Perkin Trans 2 (5): 943–53. doi:10.1039/p29960000943.

[10] Mowery, Brendan P., et al. (2009). “Structure− activity relationships among random nylon-3 copolymers that mimic antibacterial host-defense peptides”. Journal of the American Chemical Society 131 (28): 9735-9745. doi:10.1021/ja901613g.

[11] O'Boyle, Niamh (December 2010). “Synthesis and Evaluation of Azetidinone Analogues of Combretastatin A-4 as Tubulin Targeting Agents”. Journal of Medicinal Chemistry 53 (24): 8569–8584. doi:10.1021/jm101115u. PMID 21080725.

[12] O'Boyle, Niamh (2011). “Synthesis, evaluation and structural studies of antiproliferative tubulin-targeting azetidin-2-ones”. Bioorganic and Medicinal Chemistry 19 (7): 2306–2625. doi:10.1016/j.bmc.2011.02.022.

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 == 臨床的意義 ==
 [[ファイル:Penicillin_core.svg|thumb|180px|ペニシリンのコア構造]]
-β-ラクタム環は複数の[[抗生物質]]の核となる構造である。主なものには[[ペニシリン]]、[[セファロスポリン]]、[[カルバペネム系抗生物質]]、[[モノバクタム]]などがあり、これらは[[β-ラクタム系抗生物質]]と呼ばれている。これらの抗生物質はほぼ全て細菌の[[細胞壁]]の合成を阻害し、[[真正細菌]]に対し殺菌的に作用する。しかし、細菌個体群中にはβ-ラクタム系抗生物質に対し[[薬剤耐性]]を示すものが少量存在し、この耐性は[[β-ラクタマーゼ]]遺伝子に起因する。様々な種の細菌から1,800以上の異なるβ-ラクタマーゼ酵素が記録されており<ref name="Brandt">{{Cite journal|last=Brandt|first=C.|year=2017|title=In silico serine β-lactamases analysis reveals a huge potential resistome in environmental and pathogenic species|url=http://www.nature.com/articles/srep43232|journal=SciRep|volume=7|issue=43232|DOI=10.1038/srep43232}}</ref>、これらの酵素の化学構造や触媒効率は変化に富む<ref name="Ehmann">{{Cite journal|last=Ehmann|first=David E.|year=2012|title=Avibactam is a covalent, reversible, non-β-lactam β-lactamase inhibitor|journal=PNAS|volume=109|issue=29|pages=11663–11668|DOI=10.1073/pnas.1205073109}}</ref>。このような亜群を有する細菌個体群に対して、β-ラクタム系抗生物質による治療は耐性株をより蔓延させ悪化させる結果となる。
+β-ラクタム環は複数の[[抗生物質]]の核となる構造である。主なものには[[ペニシリン]]、[[セファロスポリン]]、[[カルバペネム系抗生物質]]、[[モノバクタム]]などがあり、これらは[[β-ラクタム系抗生物質]]と呼ばれている。これらの抗生物質はほぼ全て細菌の[[細胞壁]]の合成を阻害し、[[真正細菌]]に対し殺菌的に作用する。しかし、細菌個体群中にはβ-ラクタム系抗生物質に対し[[薬剤耐性]]を示すものが少量存在し、この耐性は[[β-ラクタマーゼ]]遺伝子に起因する。様々な種の細菌から1,800以上の異なるβ-ラクタマーゼ酵素が記録されており<ref name="Brandt">{{Cite journal|last=Brandt|first=C.|year=2017|title=In silico serine β-lactamases analysis reveals a huge potential resistome in environmental and pathogenic species|url=http://www.nature.com/articles/srep43232|journal=SciRep|volume=7|issue=43232|doi=10.1038/srep43232}}</ref>、これらの酵素の化学構造や触媒効率は変化に富む<ref name="Ehmann">{{Cite journal|last=Ehmann|first=David E.|year=2012|title=Avibactam is a covalent, reversible, non-β-lactam β-lactamase inhibitor|journal=PNAS|volume=109|issue=29|pages=11663–11668|doi=10.1073/pnas.1205073109}}</ref>。このような亜群を有する細菌個体群に対して、β-ラクタム系抗生物質による治療は耐性株をより蔓延させ悪化させる結果となる。
 == 歴史 ==
-最初にβ-ラクタムを合成したのは[[ヘルマン・シュタウディンガー]]である。彼は1907年、[[アニリン]]と[[ベンズアルデヒド]]の[[シッフ塩基]]と{{仮リンク|ジフェニルケテン|en|Diphenylketene}}を[2+2][[環化付加反応|環化付加]]させることでこれを達成した（以下の反応式。Phはフェニル基。）<ref>{{Cite journal|last=Tidwell, Thomas T.|author=Tidwell, Thomas T.|year=2008|title=Hugo (Ugo) Schiff, Schiff Bases, and a Century of β-Lactam Synthesis|journal=Angewandte Chemie International Edition|volume=47|issue=6|pages=1016–20|DOI=10.1002/anie.200702965|PMID=18022986}}</ref><ref>{{Cite journal|last=[[Hermann Staudinger]]|author=[[Hermann Staudinger]]|date=1907|title=Zur Kenntniss der Ketene. Diphenylketen|journal=Justus Liebigs Ann. Chem.|volume=356|issue=1-2|pages=51–123|DOI=10.1002/jlac.19073560106}}</ref>。
+最初にβ-ラクタムを合成したのは[[ヘルマン・シュタウディンガー]]である。彼は1907年、[[アニリン]]と[[ベンズアルデヒド]]の[[シッフ塩基]]と{{仮リンク|ジフェニルケテン|en|Diphenylketene}}を[2+2][[環化付加反応|環化付加]]させることでこれを達成した（以下の反応式。Phはフェニル基。）<ref>{{Cite journal|last=Tidwell, Thomas T.|author=Tidwell, Thomas T.|year=2008|title=Hugo (Ugo) Schiff, Schiff Bases, and a Century of β-Lactam Synthesis|journal=Angewandte Chemie International Edition|volume=47|issue=6|pages=1016–20|doi=10.1002/anie.200702965|pmid=18022986}}</ref><ref>{{Cite journal|last=[[Hermann Staudinger]]|author=[[Hermann Staudinger]]|date=1907|title=Zur Kenntniss der Ketene. Diphenylketen|journal=Justus Liebigs Ann. Chem.|volume=356|issue=1-2|pages=51–123|doi=10.1002/jlac.19073560106}}</ref>。
 :[[Image:StaudingerLactam.svg]]
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 == 反応性 ==
-[[環ひずみ]]の存在により、非環式アミドやより大きなラクタムに比べ[[加水分解]]条件における反応性が高い。多くのβ-ラクタム系抗生物質に見られるように、β-ラクタム環が別の環と縮合しているとひずみはさらに大きくなる。この傾向は、β-ラクタムが非平面化しておりアミド結合の特性が弱められていることに起因する。理想的なアミドの窒素原子は[[共鳴理論|共鳴]]により[[混成軌道|sp<sup>2</sup>混成軌道]]を有し、[[平面三角形]]構造を取る。しかし環ひずみによりアミド結合の共鳴が弱められることで窒素原子はピラミッド型構造を取るようになり、カルボニルはより[[ケトン]]的な性質を帯びる。[[ノーベル賞受賞者の一覧|ノーベル賞受賞者]]である[[ロバート・バーンズ・ウッドワード]]は、頂点に位置する窒素とそれに隣接する3原子からなる三角錐の高さをパラメータ ''h'' で表した。''h'' はβ-ラクタム結合の強度と対応しており、''h'' が小さい（結合が平面的で理想的なアミドに近い）ならば結合はより強く反応性も低くなる<ref>{{Cite journal|last=Woodward|first=R.B.|year=1980|title=Penems and related substances|journal=Phil Trans Royal Soc Chem B|volume=289|issue=1036|pages=239–50|DOI=10.1098/rstb.1980.0042|PMID=6109320}}</ref>。モノバクタム系の''h'' は0.05-0.10[[オングストローム]]（Å）、セフェム系では0.20-0.25 Å、ペネム系では0.40-0.50 Å、カルバペネム系とクラバム系では0.50-0.60 Åで、後のものほど加水分解に対するβ-ラクタム環の反応性が高い<ref>{{Cite journal|last=Nangia|first=A.|year=1996|title=Correlation of biological activity in β-lactam antibiotics with Woodward and Cohen structural parameters: A Cambridge database study|journal=J Chem Soc, Perkin Trans|volume=2|issue=5|pages=943–53|DOI=10.1039/p29960000943}}</ref>。
+[[環ひずみ]]の存在により、非環式アミドやより大きなラクタムに比べ[[加水分解]]条件における反応性が高い。多くのβ-ラクタム系抗生物質に見られるように、β-ラクタム環が別の環と縮合しているとひずみはさらに大きくなる。この傾向は、β-ラクタムが非平面化しておりアミド結合の特性が弱められていることに起因する。理想的なアミドの窒素原子は[[共鳴理論|共鳴]]により[[混成軌道|sp<sup>2</sup>混成軌道]]を有し、[[平面三角形]]構造を取る。しかし環ひずみによりアミド結合の共鳴が弱められることで窒素原子はピラミッド型構造を取るようになり、カルボニルはより[[ケトン]]的な性質を帯びる。[[ノーベル賞受賞者の一覧|ノーベル賞受賞者]]である[[ロバート・バーンズ・ウッドワード]]は、頂点に位置する窒素とそれに隣接する3原子からなる三角錐の高さをパラメータ ''h'' で表した。''h'' はβ-ラクタム結合の強度と対応しており、''h'' が小さい（結合が平面的で理想的なアミドに近い）ならば結合はより強く反応性も低くなる<ref>{{Cite journal|last=Woodward|first=R.B.|year=1980|title=Penems and related substances|journal=Phil Trans Royal Soc Chem B|volume=289|issue=1036|pages=239–50|doi=10.1098/rstb.1980.0042|pmid=6109320}}</ref>。モノバクタム系の''h'' は0.05-0.10[[オングストローム]]（Å）、セフェム系では0.20-0.25 Å、ペネム系では0.40-0.50 Å、カルバペネム系とクラバム系では0.50-0.60 Åで、後のものほど加水分解に対するβ-ラクタム環の反応性が高い<ref>{{Cite journal|last=Nangia|first=A.|year=1996|title=Correlation of biological activity in β-lactam antibiotics with Woodward and Cohen structural parameters: A Cambridge database study|journal=J Chem Soc, Perkin Trans|volume=2|issue=5|pages=943–53|doi=10.1039/p29960000943}}</ref>。
 == その他の用途 ==
 新たな研究によると、β-ラクタムは開環[[重合反応]]によってアミド結合を形成しナイロン-3ポリマーとなることが示唆されている。この高分子の主鎖はペプチド（[[w:Beta-peptide|Beta-peptide]]）に等しく、[[抗微生物ペプチド]]等に類した生理的作用を有する<ref>{{cite journal|author=Mowery, Brendan P., et al. |title=Structure− activity relationships among random nylon-3 copolymers that mimic antibacterial host-defense peptides|journal=Journal of the American Chemical Society|volume=131|number=28|year=2009|pages=9735-9745|doi=10.1021/ja901613g}}</ref>。
-チューブリンを標的とした、β-ラクタム環を有する細胞増殖抑制剤の構造が報告されている<ref>{{Cite journal|last=O'Boyle|first=Niamh|date=December 2010|title=Synthesis and Evaluation of Azetidinone Analogues of Combretastatin A-4 as Tubulin Targeting Agents|journal=Journal of Medicinal Chemistry|volume=53|issue=24|pages=8569–8584|DOI=10.1021/jm101115u|PMID=21080725}}</ref><ref>{{Cite journal|last=O'Boyle|first=Niamh|year=2011|title=Synthesis, evaluation and structural studies of antiproliferative tubulin-targeting azetidin-2-ones|journal=Bioorganic and Medicinal Chemistry|volume=19|issue=7|pages=2306–2625|DOI=10.1016/j.bmc.2011.02.022}}</ref>。
+チューブリンを標的とした、β-ラクタム環を有する細胞増殖抑制剤の構造が報告されている<ref>{{Cite journal|last=O'Boyle|first=Niamh|date=December 2010|title=Synthesis and Evaluation of Azetidinone Analogues of Combretastatin A-4 as Tubulin Targeting Agents|journal=Journal of Medicinal Chemistry|volume=53|issue=24|pages=8569–8584|doi=10.1021/jm101115u|pmid=21080725}}</ref><ref>{{Cite journal|last=O'Boyle|first=Niamh|year=2011|title=Synthesis, evaluation and structural studies of antiproliferative tubulin-targeting azetidin-2-ones|journal=Bioorganic and Medicinal Chemistry|volume=19|issue=7|pages=2306–2625|doi=10.1016/j.bmc.2011.02.022}}</ref>。
 == 参照 ==