アルカプトン尿症

Alkaptonuria
Pigmentation of the face in alkaptonuria
概要
診療科	内分泌学
分類および外部参照情報
Patient UK	Alkaptonuria

アルカプトン尿症（Alkaptonuria）とは、ホモゲンチジン酸を4-マレイルアセト酢酸へ変えるHGA-1,2-ジオキシゲナーゼの遺伝的欠損により発症する先天代謝異常症である。黒尿症ともいい、チロシンの先天的な代謝異常で起こる。タンパク質で発生するアミノ酸 フェニルアラニンとチロシンを体が処理できない、まれな遺伝性遺伝疾患です。 酵素 ホモゲンチジン酸1,2-ジオキシゲナーゼ （ EC 1.13.11.5 HGD 遺伝子の 変異によって引き起こされます ）;人が各親から異常なコピーを継承する場合（ 劣性状態 ）、身体は血液と組織にホモゲンチジン酸と呼ばれる中間物質を蓄積。 ホモゲンチジン酸とその酸化型 アルカプトンは尿中に排泄され、異常に暗い色になります。 蓄積するホモゲンチジン酸は、 軟骨 結石 、 変形性関節症につながる慢性閉塞 、 心臓弁に損傷を与え、 腎臓結石や他の臓器の結石として沈殿。 出生時から尿の暗い変色が見られますが、症状は通常30歳以上の人に発生。

合併症の治療（ 痛みの軽減や軟骨損傷の関節置換など）とは別に 、 ニチシノン薬はホモゲンチジン酸産生を抑制することが判明しており、症状を改善できるかどうかに関する研究が進行中。 アルカプト尿症はまれな疾患です。 250,000人に1人に発生し、 スロバキアとドミニカ共和国ではより一般的。

概要

正常ならばチロシンの代謝で生じたアルカプトンは最終的には二酸化炭素と水になるはずが、代謝異常によりアルカプトンが蓄積して尿中に排出される。アルカプトンはきは空気触れると黒色を呈するため、尿とともに排出されたアルカプトンは黒色に変化して尿が黒くなる。また、アルカプトンより生じた黒色の色素は軟骨に沈着し、関節に異常が生じることがある。

小児期はアルカリ化した尿が暗褐色になることが唯一の症状。HGAは尿を長時間放置した後にアルカリ性になった場合に暗褐色となるが、酸性下では無色のため尿色の変化に気づかない場合も多い。20代では関節炎、30代では組織の色素沈着、40代では大動脈の拡張や大動脈弁、僧帽弁の閉鎖不全症の症状が現れる。40代には前立腺結石や腎結石などの泌尿器の合併症も現れる。他のアミノ酸代謝異常症とは違い、精神発達遅滞との合併はない。

日本では、極めてまれな疾患である。

兆候と症状

慢性化による椎間板石灰化

黒骨病の患者は小児や若年成人のように無症候性だが、採取して外気にさらしたままにしておくと、尿が茶色になったり、真っ黒になったりすること、色素沈着は耳の軟骨および他の軟骨 および眼の強膜および角膜輪部に認められる場合がある。

病態生理

アルカゲントン尿症の人の体液に蓄積するホモゲンチシン酸の化学骨格式 。

すべての人々は、彼らのDNAに酵素生産する遺伝情報が含ま遺伝子HGDの2つのコピー（各親から受信した1）、キャリーホモゲンチジン酸-1,2-ジオキシゲナーゼ 、通常、体内の多くの組織中に見出すことができる（HGD）を（肝臓、腎臓、小腸、結腸、および前立腺） アルカプト尿症の人では、遺伝子の両方のコピーに異常が含まれており、身体が適切に機能する酵素を産生できないことを意味する。HGD変異は一般に特定の部分（ エクソン6、8、10 、および13）に見られるが、遺伝子全体で合計100を超える異常が報告され 通常のHGD酵素は、3つの2つのグループ（2つの三量体）で構成され、 鉄原子を含む六量体（6つのサブユニットを持つ）。 異なる変異は、酵素の構造、機能、または溶解性に影響を与える可能性があり 非常にまれにこの疾患は常染色体優性の様式で伝染するようであり、単一の親からのHGDの単一の異常なコピーがアルカプトン尿症に関連し他のメカニズムまたは他の遺伝子の欠陥は、おそらくこれらの場合に責任がある。

アルカプト尿症（AKU）の病態生理は、肝臓に機能的ホモゲンチジン酸ジオキシゲナーゼ（HGD）がないためです。

診断

10％のアンモニアと3％の硝酸銀を加えた後の4か月の黒ずんだ尿（左側）の尿。 中央のチューブは通常のコントロール。 アルカリ化の色の変化は特定のテストではなく、確認調査が必要

アルカプト尿症の診断が疑われる場合、24時間尿を採取し、 クロマトグラフィーによってホモゲンチジン酸の量を測定することにより、確認または除外できる。 血液中のHGAのアッセイは検証されていない。 遺伝学的検査登録は、アルカプトン尿症の遺伝学的検査に関する情報を維持するために使用される。

治療

関節痛の治療が問題となり、膝関節、股関節、肩関節が原因である場合は、人工関節置換術を考慮。筋力や柔軟性を保つには理学療法が必要。新しい治療薬として4-ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼの阻害薬であるニチシノンが検討されており、HGA産生を抑制しHGAの蓄積による症状を軽減することが目的。

合併症を減らすための治療法は明確に示されていないが 主な治療の試みは、蓄積するホモゲンチジン酸を減らすことにより、老化を防ぐことに焦点を合わせてきた。 そのような一般的に推奨される治療には、大量のアスコルビン酸 （ビタミンC）またはアミノ酸フェニルアラニンとチロシンの食事制限が含まれる。 しかし、ビタミンC治療は効果的であることが示されておらず 、タンパク質制限（遵守が困難な場合がある）が臨床研究で効果的であることが示されていない。

予後

アルカプトン尿症は平均余命に影響を与えないようですが、このトピックに関する最後の研究は1985年のもの。 主な影響は生活の質。アルカプト尿症の多くの人は、痛み、睡眠不足、呼吸器症状などの身体障害の症状を抱えて これらは一般に40年で始まります。 関節置換手術を必要とする典型的な年齢は50〜55歳。

疫学

ほとんどの民族グループでは、アルカプト尿症の有病率は1：100,000〜1：250,000。 スロバキアとドミニカ共和国では、病気ははるかに一般的であり、有病率は1：19,000人と推定。 スロバキアに関しては、これは単一の突然変異の結果ではなく、 HGD遺伝子の特定の「ホットスポット」にある12の突然変異のグループによるもので スロバキアのクラスター化は、おそらく国の北西部の小さな地域で発生し、1950年代以降、移住により広がった。

歴史

アルカプト尿症は代謝障害による中間体の蓄積の結果であると、 Archibald Edward Garrodが説明した4つの疾患の1つ。1902年にアルコプタンの蓄積とクロノシスを結び付け 、その遺産様式を含む彼の主題に関する見解は、1908年の王立医科大学でのCroonian Lectureで要約された 。

研究の方向性

いくつかの国立センターによる研究協力が確立され、アルカプトン尿症のより確実な治療法が見出されこれにはニチシノンの使用に関する研究と、老化を抑制する抗酸化物質の調査が含まれ 理想的な治療法は、他の物質を蓄積することなくHGD酵素機能に取って代わる。