パゾパニブ
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| IUPAC命名法による物質名 | |
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| 臨床データ | |
| 販売名 | Votrient |
| Drugs.com | monograph |
| MedlinePlus | a610013 |
| ライセンス | EMA:リンク、US FDA:リンク |
| 胎児危険度分類 | |
| 法的規制 | |
| 薬物動態データ | |
| 血漿タンパク結合 | >99%[1] |
| 代謝 | Hepatic (CYP3A4, 1A2 and 2C8-mediated)[1] |
| 半減期 | 31.9 hours[1] |
| 排泄 | Faeces (primary), urine (<4%)[1] |
| 識別 | |
| CAS番号 |
444731-52-6  |
| ATCコード | L01XE11 (WHO) |
| PubChem | CID: 11525740 |
| ChemSpider |
9700526  |
| UNII |
7RN5DR86CK |
| KEGG | D05380 |
| ChEMBL | CHEMBL477772en:Template:ebicite |
| 化学的データ | |
| 化学式 | C21H23N7O2S |
| 分子量 | 437.517 g/mol |
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パゾパニブ（Pazopanib）はマルチチロシンキナーゼ阻害薬の一つであり、血管新生を阻害して腫瘍の成長を妨げる。腎細胞癌および悪性軟部腫瘍の治療に用いられる。商品名ヴォトリエント。
効能・効果
[編集]日本では「悪性軟部腫瘍」（2012年9月）[2]および「根治切除不能または転移性の腎細胞癌」（2014年3月）[3]について承認を取得している。
米国（2009年10月）、欧州（2010年6月）、英国（2010年6月）、豪州（2010年6月）等でも進行・転移性腎細胞癌ならびに進行性軟部腫瘍について承認されている[1][4][5][6][7]。豪州ではPBSの対象になっている[8]。
卵巣癌および非小細胞肺癌に対する有効性も示されているが[9]、卵巣癌への適用は英国EMAで却下された他、どの国でも承認されていない[10][11]。
禁忌・警告
[編集]パゾパニブに過敏症を有する患者、妊婦また妊娠している可能性のある婦人には禁忌である[12]。
日本の添付文書の警告欄には「重篤な肝機能障害」が現れることがあると書かれており、中等度以上の肝機能障害を有する患者では、最大耐用量が低いとされている。米国の添付文書では、致死的な肝障害が発現する旨が黒枠警告で示されている[1]。
米国の添付文書の警告欄に表示されている項目は[1]、以下の通りである。
- 高血圧（高血圧クリーゼを含む）が報告されている。
- QT延長症候群（トルサード・ド・ポアントを含む）が報告されている。
- 血栓性微小血管症が報告されている。
- 血栓性血小板減少性紫斑病が報告されている。
- 溶血性尿毒症症候群が報告されている。
- 血液学的異常が31%から37%の患者に発生する。
- 心障害（左室駆出率 (LVEF) の低下および鬱血性心不全）が報告されている。
- 致死的出血、動脈血栓症、静脈血栓症、消化管穿孔が臨床試験時に見られた。
副作用
[編集]添付文書に記載されている重大な副作用は、
- 肝不全、肝機能障害（AST、ALT、ビリルビン、γ-GTP上昇等）（28.4%）、膵炎（3.8%）、
- 消化管穿孔、消化管瘻（0.5%）、
- 高血圧（42.0%）、高血圧クリーゼ（0.6%）、
- 心機能障害（鬱血性心不全、左室駆出率低下等）（2.8%）、QT間隔延長（0.6%）、心室性不整脈（0.1%）、
- 動脈血栓症（心筋梗塞、狭心症、虚血性脳卒中、一過性脳虚血発作、心筋虚血等）（1.8%）、静脈血栓症（静脈血栓症、肺塞栓症）（1.1%）、出血（脳出血（0.5%）、喀血（1.3%）、消化管出血（4.1%）、血尿（1.8%）、肺出血（0.1%）、鼻出血（4.9%）等）（13.2%）、
- ネフローゼ症候群（0.1%）、蛋白尿（12.5%）、
- 甲状腺機能障害（12.6%）、感染症（8.6%）、創傷治癒遅延（0.4%）、間質性肺炎（0.1%）、血栓性微小血管症（血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群等）（0.1%）、可逆性後白質脳症症候群、網膜剥離（0.1%）
である[12]。（頻度未記載は頻度不明）
5%以上に発現する副作用は、上述の肝機能障害（28.4%）、高血圧（42.0%）、出血（13.2%）、甲状腺機能障害（12.6%）、蛋白尿（12.5%）、感染症（8.6%）のほか、食欲減退、下痢、悪心、毛髪変色、疲労（いずれも30%以上）、体重減少、味覚異常、頭痛、発声障害、嘔吐、腹痛、消化不良、口内炎、便秘、手掌・足底発赤知覚不全症候群、発疹、脱毛症、皮膚色素減少、皮膚乾燥、筋骨格痛、血小板減少症、好中球減少症、白血球減少症、貧血、粘膜炎、無力症（いずれも5〜30%）である[12]。
過量投与
[編集]過量投与時の治療は対症療法に限られる。症状はグレード3の高血圧および疲労である[6]。
相互作用
[編集]以下の薬物が相互作用する[1] 。
- 強力なCYP3A4阻害薬（ケトコナゾール、リトナビル、クラリスロマイシン、グレープフルーツジュース等）はパゾパニブの血中濃度を増加させる。
- CYP3A4誘導薬（リファンピシン、カルバマゼピン等）はパゾパニブの血中濃度を減少させる。
- パゾパニブはP糖蛋白質（PGP）の基質であるので、キニジン等のPGP阻害薬はパゾパニブと相互作用する。
- パゾパニブは肝臓のOATP-1B1およびOATP-1B3の基質ではない[13]。
- パゾパニブはOATP-1B1の阻害活性があるが、OATP-1B3の阻害活性はない[14]。
作用機序
[編集]パゾパニブはマルチキナーゼ阻害薬であり、c-KIT、FGFR、PDGFR、VEGFRなどを阻害する[1][15][16][17][18]。
出典
[編集]- ^ a b c d e f g h i “Votrient (pazopanib) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more”. Medscape Reference. WebMD. 27 January 2014閲覧。
- ^ “新規抗がん剤「ヴォトリエント錠200mg」悪性軟部腫瘍の治療薬として日本で承認取得”. グラクソ・スミスクライン (2012年9月28日). 2015年3月29日閲覧。
- ^ “分子標的薬「ヴォトリエント錠」腎細胞がんに対する効能・効果で承認取得”. グラクソ・スミスクライン (2014年3月17日). 2015年3月29日閲覧。
- ^ “VOTRIENT (pazopanib hydrochloride) tablet, film coated [GlaxoSmithKline LLC]” (PDF). DailyMed. GlaxoSmithKline LLC (November 2013). 27 January 2014閲覧。
- ^ “Votrient : EPAR - Product Information” (PDF). European Medicines Agency. Glaxo Group Ltd. (23 January 2014). 27 January 2014閲覧。
- ^ a b “Votrient 200 mg and 400 mg film coated tablets - Summary of Product Characteristics (SPC)”. electronic Medicines Compendium. GlaxoSmithKline UK (20 December 2013). 27 January 2014閲覧。
- ^ “PRODUCT INFORMATION VOTRIENT TABLETS” (PDF). TGA eBusiness Services. GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd (25 March 2013). 27 January 2014閲覧。
- ^ “Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS) - Pazopanib”. Pharmaceutical Benefits Scheme. Australian Government. 27 January 2014閲覧。
- ^ “Pazopanib shows encouraging activity in several tumour types, including soft tissue sarcoma and ovarian cancer”. FierceBiotech (2008年9月15日). 2010年8月10日閲覧。
- ^ “GSK pulls bid to extend use of kidney drug to ovarian cancer”. Reuters (31 March 2014). 7 April 2014閲覧。
- ^ “Regulatory update: Votrient (pazopanib) as maintenance therapy for advanced ovarian cancer in the EU”. GlaxoSmithKline (31 March 2014). 7 April 2014閲覧。
- ^ a b c “ヴォトリエント錠200mg 添付文書” (2015年11月). 2016年7月2日閲覧。
- ^ Khurana V, Minocha M, Pal D, Mitra AK (March 2014). “Role of OATP-1B1 and/or OATP-1B3 in hepatic disposition of tyrosine kinase inhibitors.”. Drug Metabol Drug Interact. 0 (0): 1-11. doi:10.1515/dmdi-2013-0062. PMID 24643910.
- ^ Khurana V, Minocha M, Pal D, Mitra AK (May 2014). “Inhibition of OATP-1B1 and OATP-1B3 by tyrosine kinase inhibitors.”. Drug Metabol Drug Interact. 0 (0): 1-11. doi:10.1515/dmdi-2014-0014. PMID 24807167.
- ^ Zivi, A; Cerbone, L; Recine, F; Sternberg, CN (September 2012). “Safety and tolerability of pazopanib in the treatment of renal cell carcinoma”. Expert Opinion on Drug Safety 11 (5): 851-859. doi:10.1517/14740338.2012.712108. PMID 22861374.
- ^ Verweij, J; Sleijfer, S (May 2013). “Pazopanib, a new therapy for metastatic soft tissue sarcoma”. Expert Opinion on Pharmacotherapy 14 (7): 929-935. doi:10.1517/14656566.2013.780030. PMID 23488774.
- ^ Schöffski, P (June 2012). “Pazopanib in the treatment of soft tissue sarcoma”. Expert Review of Anticancer Therapy 12 (6): 711-723. doi:10.1586/era.12.41. PMID 22716487.
- ^ Pick, AM; Nystrom, KK (March 2012). “Pazopanib for the treatment of metastatic renal cell carcinoma”. Clinical Therapeutics 34 (3): 511-520. doi:10.1016/j.clinthera.2012.01.014. PMID 22341567.