ルキソリチニブ

ルキソリチニブ
IUPAC命名法による物質名
	IUPAC名 (3R)-3-cyclopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propanenitrile;
臨床データ
販売名	ジャカビ, Jakavi
Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a612006
ライセンス	EMA:リンク、US FDA:リンク
胎児危険度分類	AU: C ; US: C ; ;
法的規制	AU: 処方箋薬(S4) ; CA: ℞-only ; JP: 劇薬、処方箋医薬品 ; UK: 処方箋のみ (POM) ; US: ℞-only ;
薬物動態データ
生物学的利用能	95%
血漿タンパク結合	97%
代謝	肝代謝 (主に CYP3A4による)
半減期	2.8-3 時間
排泄	尿中排泄 (74%), 糞中排泄 (22%)
データベースID
CAS番号;	941678-49-5
ATCコード	L01XE18 (WHO)
ChemSpider	25027389
UNII	82S8X8XX8H
KEGG	D09959
ChEMBL	CHEMBL1789941
別名	INCB018424, INC424
化学的データ
化学式	C17H18N6
分子量	306.37 g/mol
	SMILES C1CCC(C1)C(CC#N)N2C=C(C=N2)C3=C4C=CNC4=NC=N3;
	InChI InChI=1S/C17H18N6/c18-7-5-15(12-3-1-2-4-12)23-10-13(9-22-23)16-14-6-8-19-17(14)21-11-20-16/h6,8-12,15H,1-5H2,(H,19,20,21)/t15-/m1/s1 ; Key:HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ;
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ルキソリチニブ（Ruxolitinib）、開発コード：INC424またはINCB18424）は血液増殖性疾患である骨髄線維症の治療薬であり^[2]^[3]、日本では2014年7月4日に承認された。また「真性多血症」の治療薬として2015年9月に承認された^[4]。商品名ジャカビ、ノバルティス製造販売。そのほか、海外では悪性リンパ腫^[5]、膵癌^[5]、乾癬、円形脱毛症^[6]の臨床試験が実施されている。

国際共同第III相臨床試験（COMFORT-I および COMFORT-II）によって、脾腫の縮小、消耗性の臨床症状の改善および全生存期間の延長が確認された^[7]^[8]^[9]^[10]。

作用機序

ルキソリチニブはヤヌスキナーゼ阻害剤であり、JAK1およびJAK2サブタイプに選択的に作用し^[11]^[12]、骨髄線維症に関する異常なJAKシグナルを阻害する。JAK1およびJAK2はSTATとサイトカイン受容体との結合を仲介し、血球系細胞の増殖にかかわる遺伝子を発現させる。

効能・効果

副作用

重大な副作用として添付文書に記載されているものは、

骨髄抑制（血小板減少症（40.9%）、貧血（37.5%）、好中球減少症（4.3%））、感染症（帯状疱疹（2.6%）、尿路感染（1.9%）、結核（0.2%）など）（10.4%）、出血（脳出血などの頭蓋内出血（0.2%）、胃腸出血（0.8%）、処置後出血（0.2%）、鼻出血（1.7%）、血尿（0.6%）など）、
進行性多巣性白質脳症（頻度不明）、間質性肺疾患（頻度不明）、肝機能障害（AST（GOT）（3.2%）、ALT（GPT）（4.1%）の上昇など）、心不全（0.6%）

である^[13]。

免疫に関する副作用は帯状疱疹（1.9%）ならびに日和見感染症（頻度不明）^[14]
代謝に関する副作用は体重増加（7.1%）
臨床検査値に関する副作用はALT異常（25.2%）、AST異常（17.4%）およびコレステロール増加（頻度不明）

承認取得状況

2011年11月、米国のFDAが承認（原発性骨髄線維症、真性多血症に続発した骨髄線維症、および本態性血小板血症に続発した骨髄線維症を含む、中間リスクまたは高リスクの骨髄線維症）^[15]。

2012年4月、EUのEMAが承認（原発性骨髄線維症（慢性突発性骨髄線維症）、真性多血症後の骨髄線維症、または本態性血小板血症後の骨髄線維症の成人患者における脾腫または諸症状の治療薬）^[16]。

2014年7月、日本の厚生労働省が承認（骨髄線維症）^[17]。

2015年9月、日本で承認（真性多血症（既存治療が効果不十分または不適当な場合に限る））。

出典

^ ^a ^b ^c ^d ^e “Jakafi (ruxolitinib) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more”. Medscape Reference. WebMD. 16 February 2014閲覧。
^ Mesa, Ruben A.; Yasothan, Uma; Kirkpatrick, Peter (2012). “Ruxolitinib”. Nature Reviews Drug Discovery 11 (2): 103–4. doi:10.1038/nrd3652. PMID 22293561.
^ Harrison, C; Mesa, R; Ross, D; Mead, A; Keohane, C; Gotlib, J; Verstovsek, S (2013). “Practical management of patients with myelofibrosis receiving ruxolitinib”. Expert Review of Hematology 6 (5): 511–23. doi:10.1586/17474086.2013.827413. PMID 24083419.
^ “医療用薬６製品　新効能などを追加承認”. ミクス (2015年9月28日). 2015年9月28日閲覧。
^ ^a ^b Natoli, Cori Anne (May 5, 2012), “Incyte looks to ride on drug's success”, The News Journal May 6, 2012閲覧。
^ Xing, Luzhou et al (2014). “Letter, Alopecia areata is driven by cytotoxic T lymphocytes and is reversed by JAK inhibition”. Nature Medicine. doi:10.1038/nm.3645. Advance online publication retrieved 17 August 2014
^ “JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis”. N. Engl. J. Med. 366 (9): 787–98. (March 2012). doi:10.1056/NEJMoa1110556. PMID 22375970.
^ “A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis”. N. Engl. J. Med. 366 (9): 799–807. (March 2012). doi:10.1056/NEJMoa1110557. PMC 4822164. PMID 22375971.
^ “Challenges facing JAK inhibitor therapy for myeloproliferative neoplasms”. N. Engl. J. Med. 366 (9): 844–6. (March 2012). doi:10.1056/NEJMe1115119. PMID 22375977.
^ ASCO Annual Meeting 2011: JAK Inhibitor Ruxolitinib Demonstrates Significant Clinical Benefit in Myelofibrosis Archived 2011年11月21日, at the Wayback Machine.
^ “Ruxolitinib, a selective JAK1 and JAK2 inhibitor for the treatment of myeloproliferative neoplasms and psoriasis”. IDrugs 13 (6): 394–403. (June 2010). PMID 20506062.
^ “Targeting myeloproliferative neoplasms with JAK inhibitors”. Curr. Opin. Hematol. 18 (2): 105–10. (March 2011). doi:10.1097/MOH.0b013e3283439964. PMID 21245760.
^ “ジャカビ錠5mg 添付文書” (2015年9月). 2016年7月3日閲覧。
^ Wysham, NG; Allada G; Sullivan DR (2013). “An opportunistic infection associated with ruxolitinib, a novel janus kinase 1,2 inhibitor.”. Chest 143 (5): 1478–9. doi:10.1378/chest.12-1604. PMID 23648912.
^ 『ルキソリチニブリンのFDA承認』（プレスリリース）。http://www.cancerit.jp/17384.html。2014年9月3日閲覧。
^ 『ノバルティスのルキソリチニブ、骨髄線維症の治療薬としてEUにおける承認勧告をCHMPから取得』（プレスリリース）。2014年9月3日閲覧。
^ 『抗悪性腫瘍剤「ジャカビ錠5mg」の製造販売承認を取得』（プレスリリース）。

[MSR-1] “Jakafi (ruxolitinib) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more”. Medscape Reference. WebMD. 16 February 2014閲覧。

[2] Mesa, Ruben A.; Yasothan, Uma; Kirkpatrick, Peter (2012). “Ruxolitinib”. Nature Reviews Drug Discovery 11 (2): 103–4. doi:10.1038/nrd3652. PMID 22293561.

[3] Harrison, C; Mesa, R; Ross, D; Mead, A; Keohane, C; Gotlib, J; Verstovsek, S (2013). “Practical management of patients with myelofibrosis receiving ruxolitinib”. Expert Review of Hematology 6 (5): 511–23. doi:10.1586/17474086.2013.827413. PMID 24083419.

[4] “医療用薬６製品　新効能などを追加承認”. ミクス (2015年9月28日). 2015年9月28日閲覧。

[natoli2012-5] Natoli, Cori Anne (May 5, 2012), “Incyte looks to ride on drug's success”, The News Journal May 6, 2012閲覧。

[6] Xing, Luzhou et al (2014). “Letter, Alopecia areata is driven by cytotoxic T lymphocytes and is reversed by JAK inhibition”. Nature Medicine. doi:10.1038/nm.3645. Advance online publication retrieved 17 August 2014

[7] “JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis”. N. Engl. J. Med. 366 (9): 787–98. (March 2012). doi:10.1056/NEJMoa1110556. PMID 22375970.

[8] “A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis”. N. Engl. J. Med. 366 (9): 799–807. (March 2012). doi:10.1056/NEJMoa1110557. PMC 4822164. PMID 22375971.

[9] “Challenges facing JAK inhibitor therapy for myeloproliferative neoplasms”. N. Engl. J. Med. 366 (9): 844–6. (March 2012). doi:10.1056/NEJMe1115119. PMID 22375977.

[10] ASCO Annual Meeting 2011: JAK Inhibitor Ruxolitinib Demonstrates Significant Clinical Benefit in Myelofibrosis Archived 2011年11月21日, at the Wayback Machine.

[11] “Ruxolitinib, a selective JAK1 and JAK2 inhibitor for the treatment of myeloproliferative neoplasms and psoriasis”. IDrugs 13 (6): 394–403. (June 2010). PMID 20506062.

[12] “Targeting myeloproliferative neoplasms with JAK inhibitors”. Curr. Opin. Hematol. 18 (2): 105–10. (March 2011). doi:10.1097/MOH.0b013e3283439964. PMID 21245760.

[13] “ジャカビ錠5mg 添付文書” (2015年9月). 2016年7月3日閲覧。

[14] Wysham, NG; Allada G; Sullivan DR (2013). “An opportunistic infection associated with ruxolitinib, a novel janus kinase 1,2 inhibitor.”. Chest 143 (5): 1478–9. doi:10.1378/chest.12-1604. PMID 23648912.

[15] 『ルキソリチニブリンのFDA承認』（プレスリリース）。http://www.cancerit.jp/17384.html。2014年9月3日閲覧。

[16] 『ノバルティスのルキソリチニブ、骨髄線維症の治療薬としてEUにおける承認勧告をCHMPから取得』（プレスリリース）。2014年9月3日閲覧。

[17] 『抗悪性腫瘍剤「ジャカビ錠5mg」の製造販売承認を取得』（プレスリリース）。

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