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利用者:加藤勝憲/ホルミシス

A low dose of a chemical agent may trigger from an organism the opposite response to a very high dose.

ホルミシスは、多くの生物学的プロセスの特徴で、増加する量の物質または状態への曝露に対する二相性または三相性の反応である [1]。ホルミシスゾーン内では、毒素や他のストレス因子への低曝露に対する生物学的反応は一般的に良好である。「ホルミシス」の語源はギリシャ語のhórmēsis（「急速な運動」「意欲」）から来ていて、それは、さらに古代ギリシャ語のhormáein（「動的な」「促進」）から来ている。 「ホルメティクス」という用語は、ホルミシスの研究と科学のために提案されている。

毒物学では、ホルミシスは、ゼロ用量および高用量阻害を伴う低用量刺激を特徴とする異種生物または他のストレス因子に対する用量反応現象であり、したがって、J字型または逆U字型の用量反応（例えば、腕？？？をもたらす。 「U」の内、抑制的または毒性の濃度で）あるのに対し、曲線領域は有益な反応を刺激しる。 ） [1]一般的に言えば、ホルミシスは、放射線や水銀などの毒素への曝露の利点の研究に関係する（おそらく、線量依存効果によって異なりますが、喫煙者のパラドックスなどの健康パラドックスに類似している）。微量投与、およびある程度のホメオパシーは、しばしばホルミシスの応用と見なされる [2]。

生理学と栄養学では、ホルミシスは、欠乏、恒常性、および毒性の領域を持つホルミシス曲線として視覚化できる。ホメオスタシス濃度より上または下に逸脱する生理学的濃度は、生物に悪影響を及ぼすので、この文脈では、ホルミシスゾーンはホメオスタシスの領域と同義語として知られている [3]。薬理学では、ホルミシスゾーンは治療ウィンドウに似ており、肯定的な反応を生み出すと思われるいくつかの心理的または環境的要因は、「快ストレス」とも呼ばれている。

毒物学の文脈では、用量反応のホルミシスモデルが活発に議論されている [4]。ホルミシスが機能する生化学的メカニズム（特に行動と毒素に関連する応用事例）は、初期の実験室研究の下にあり、よく理解されていない [1]。ホルミシスが化学物質のリスク規制の重要な政策要因であるという考えは、広く受け入れられていない [5]

歴史[編集]

ホルミシスの起源は、「すべてのものは毒であり、毒がないものはない。投与量だけで毒ではない」と述べたパラケルススの引用に由来する。

ドイツの薬理学者HugoSchulzは、酵母の成長が少量の毒によって刺激される可能性があるという彼自身の観察に続いて、1888年にこのような現象を最初に説明しました。これは、低用量の薬物を与えられた動物を研究したドイツの医師ルドルフ・アーントの仕事と相まって、最終的にはアーント・シュルツの法則を生み出しました。 [4]アーントのホメオパシーの擁護は、1920年代と1930年代の規則の信頼性の低下に貢献しました。 [4] 「ホルミシス」という用語は、1943年にチェスターM.サウサムとJ.エーリッヒによって、ジャーナルPhytopathology 、第33巻、pp。 517–541。

最近、エドワード・カラブレーズがホルミシスの概念を復活させた[6][7]。600を超える物質がU字型の用量反応関係を示している。カラブレーズとボールドウィンは、「発表された論文の1パーセント（20,285件中195件）に、（ホルミシスを示すU字型反応の）記入基準を満たす668件の用量反応関係が含まれていた」と書いている[8]。

例[編集]

一酸化炭素[編集]

一酸化炭素は、系統発生界全体で少量生成され、神経伝達物質（ガス伝達物質として細分類されている）として重要な役割を果たしる。内因性一酸化炭素の大部分はヘムオキシゲナーゼによって生成される。ヘムオキシゲナーゼの喪失とそれに続く一酸化炭素シグナル伝達の喪失は、生物に壊滅的な影響を及ぼしる。 [9]生理学的役割に加えて、治療薬として少量の一酸化炭素を吸入または一酸化炭素放出分子の形で投与することができる[10]。

ホルミシス曲線グラフについて：

  • 欠乏ゾーン：一酸化炭素シグナル伝達の欠如は毒性の影響を及ぼします
  • ホルミシスゾーン/ホメオスタシスの領域：少量の一酸化炭素はプラスの効果があります：
    • 神経伝達物質として不可欠
    • 医薬品として有益
  • 毒性ゾーン：過度の曝露は一酸化炭素中毒を引き起こします[11]

酸素[編集]

多くの生物は、一酸化炭素に似たホルミシス曲線に従う酸素とのホルミシス関係を維持している。

体操[編集]

身体運動強度は、酸化ストレスレベルに関してホルミシス曲線を示しる。

身体活動のレベルが低い個人は、非常に集中的な運動プログラムに従事している個人と同様に、高レベルの酸化ストレスおよび疾患のリスクがありる。ただし、適度に集中的な定期的な運動に従事している個人は、より低いレベルの酸化ストレスを経験しる。 [12]

ストレッサー（運動）の中間用量での正の効果を特徴とするこの関係は、ホルミシスの特徴であると主張されている。 [12]しかし、いくつかの証拠は、集中的な運動に関連する酸化ストレスが長期的な健康上の利益をもたらす可能性があることを示している。これは、酸化ストレス自体がホルミシスの例を提供することを意味しますが（ミトコンドリアのホルミシスのセクションを参照）、身体運動はそうではありません。 [13]

ミトホルメシス[編集]

少量の酸化ストレスが有益な場合がある [14]。

ミトコンドリアは、化学エネルギー源であるアデノシン三リン酸（ATP）の細胞供給の大部分を生成するため、「細胞発電所」と呼ばれることもありる。活性酸素種（ROS）は、デナム・ハーマンによって推進されたフリーラジカル老化理論の支持者によって、ミトコンドリアにおける酸化的リン酸化の望ましくない副産物として廃棄されてきました。フリーラジカル理論は、抗酸化剤などのROSを不活性化する化合物の使用が酸化ストレスの減少につながり、それによって寿命の延長をもたらすことを示唆している。 [15]しかし、19以上の臨床試験で、「抗酸化物質を増やすための栄養的および遺伝的介入は、一般的に寿命を延ばすことができませんでした」。 [16]

ROSは、ミトコンドリアコンパートメントから細胞の他のコンパートメントにシグナルを伝達するレドックスシグナル伝達分子として、本質的で潜在的に寿命を促進する役割を果たしている可能性がありる。 [14] [13]ミトコンドリア内でのROSの形成の増加は、適応反応を引き起こし、ストレス耐性の増加と酸化ストレスの長期的な減少をもたらす可能性がありる。 ROSストレスに対する反応のこの種の逆効果は、ミトコンドリアホルミシスまたはミトコンドリアホルミシスと呼ばれ、グルコース制限と運動のそれぞれの寿命を延ばし、健康を促進する能力に関与していると仮定されている。 [13]

最近の疫学調査結果はマイトホルメシスのプロセスを支持し、いくつかの抗酸化サプリメントがヒトの疾患有病率を増加させる可能性があることを示唆しているが、この概念がヒトに適用されるかどうかはまだ示されていない。 [17]言い換えれば、抗酸化剤は慢性変性を遅らせるのではなく、臨床試験で観察されるようにそれを増加させる可能性がありる。 [18]

アルコール[編集]

  アルコールは心臓病や脳卒中の予防にホルミシス的であると考えられているが[19] 、軽い飲酒の利点は誇張されている可能性がありる。 [20] [21]典型的な健康な個人の腸内細菌叢は、少量のエタノールを自然に発酵させ、まれに腸内毒素症が腸発酵症候群を引き起こしる。したがって、アルコールの利点がアルコール飲料を消費する行動に由来するのか、通常の生理学におけるホメオスタシス因子として得られるのか共生微生物叢からの代謝物は不明なままです。 [22] [23]

2012年、UCLAの研究者は、少量（1 mM、つまり0.005％）のエタノールが、他の栄養素が不足している生物学研究で頻繁に使用される回虫であるCaenorhabditiselegansの寿命を2倍にすることを発見しました。 0.4％のより高い用量は長寿の利益を提供しませんでした。 [24]ただし、0.005％にさらされたワームは正常に発生しませんでした（発生が阻止されました）。著者らは、ワームが他の栄養素がない場合に代替エネルギー源としてエタノールを使用していたか、ストレス反応を開始したと主張している。彼らは、通常の食餌を与えられたワームに対するエタノールの効果をテストしませんでした。

メチル水銀[編集]

2010年、Environmental Toxicology＆Chemistry誌の論文は、強力な神経毒性汚染物質であるメチル水銀の低用量がマガモの卵の孵化率を改善したことを示しました。 [25]研究の著者である、ベルツビルのパタクセント野生動物研究センターでの米国地質調査所の研究を主導したゲイリー・ハインツは、他の説明も可能であると述べました。たとえば、彼が研究した群れは、無症候性の低い感染症を抱えていた可能性があり、抗菌性であることがよく知られている水銀が、未治療の鳥の繁殖を損なう感染症を殺した可能性がありる。 [25]

放射線[編集]

電離放射線[編集]

ホルミシスは、慢性的な低線量の電離放射線に曝された人間や動物の多くの症例で観察されている。高線量を受けた原爆被爆者は寿命が短く、がん死亡率が高いが、低線量では、原爆被爆者のがんによる死亡率は日本の平均よりも小さい[26]。

台湾では、100棟以上のアパート建設にリサイクルされた放射性物質に汚染された鋼鉄が誤って使用され、1万人が長期被曝した。平均線量率は50mSv/年であり、人口の一部（1,000人）は10年間で合計4,000mSv以上の線量を受けた。規制機関で広く使われている線形しきい値なしモデル（LNT）では、この集団で予想されるがん死亡は302人で、70人は余分な電離放射線によるもの、残りは自然背景放射線によるものであった。しかし観察されたがん死亡率は7人で、LNTモデルで予測されたがん死亡率232人に対し、建材からの放射線に被曝していなかった場合のがん死亡率は7人であった。電離放射線ホルミシスが働いているようだ[27]。

化学放射線と電離放射線の組み合わせ[編集]

完全に分離して実験を行うことはできません。電離放射線の影響を除外するための化学線量実験の周りの厚い鉛シールドは、実験室で構築され、厳密に制御されているが、フィールドではありません。同様に、同じことが電離放射線研究にも当てはまりる。不安定な粒子が放射線を放出すると電離放射線が放出され、電磁波の形で2つの新しい物質とエネルギーが生成される。得られた材料は、環境要素と自由に相互作用し、放出されたエネルギーは、さらなる電離放射線相互作用の触媒としても使用できる[28]。

低線量被ばく分野（放射線および化学物質）で結果として生じる混乱は、マザーシルとセイモリーによって説明されているように、この概念の考慮の欠如から生じる。 [29]

アプリケーション[編集]

老化への影響[編集]

ホルミシスの概念がその適用性に関して広く探求されてきた分野の1つは、老化です。 [30] [31]

あらゆる生物学的システムの基本的な生存能力は、その恒常性維持能力に依存しているため、生物老年学者たちは、細胞や生物を軽度のストレスにさらすことで、様々な生物学的利益をもたらす適応反応やホルモン反応が起こるはずだと提唱した。この考えは、反復的な軽度のストレス暴露が抗老化効果をもたらすことを示す多くの支持的証拠を集めた[32][33]。この点で、運動はホルミシスのパラダイムである[33]。老化研究と介入におけるホルミシスの応用に関するこのような研究に使用される軽度のストレスには、ヒートショック、放射線照射、プロオキシダント、過重力、食物制限などがある[32][33][34]。

薬草のセラストロールやスパイスのターメリックのクルクミンなど、他の天然分子や合成分子にもホルモン作用があることが判明している[35]。細胞内のストレス応答経路を刺激したり、調節したりすることで健康に有益な効果をもたらすこのような化合物は、「ホルメチン」と呼ばれている[36]。

ホルミシス介入も臨床レベルで提案されており[37] 、人間の生物学的システムの動的な複雑さを増すことを目的とした、さまざまな心理的刺激、課題、ストレスの多い行動を伴いる[38]。

論争[編集]

ホルミシスは、危険な物質には利点があることを示唆している。この概念がロビイストによって活用されて、米国でよく知られているいくつかの有毒物質の環境規制を弱めることが懸念されている[39]。

放射線論争[編集]

ホルミシスの仮説は、電離放射線に適用されたときに最も論争を巻き起こした。この仮説は放射線ホルミシスと呼ばれる。政策立案上、放射線生物学で一般的に受け入れられている線量反応モデルは、線形閾値なしモデル（LNT）であり、放射線による健康への悪影響のリスクと放射線量の間に厳密な線形依存関係があると仮定し、人間にとって安全な放射線量は存在しないことを示唆している。

それにもかかわらず、チェコ共和国、ドイツ、オーストリア、ポーランド、アメリカを含む多くの国々には、放射線ホルミシス、すなわち少量の放射線が人体に及ぼす有益な影響を前提としたラドン治療センターがある。ドイツやオーストリアなどの国々は、同時に非常に厳しい反核規制を課しており、これは放射線恐怖症の矛盾と言われている。

米国国立研究評議会（全米科学アカデミーの一部）、 [40]放射線防護および測定に関する全国評議会（米国議会から委託された機関） [41]および国連の影響に関する科学委員会電離放射線はすべて、放射線ホルミシスが明確に示されておらず、放射線量の規則も明確に示されていないことに同意している。

米国を拠点とする放射線防護測定審議会は2001年、放射線ホルミシスに関する証拠は不十分であり、放射線防護当局はリスク評価の目的でLNTモデルを適用し続けるべきだと述べた[42]。

フランス国立アカデミーの委託を受けた2005年の報告書は、低線量でホルミシスが起こるという証拠は十分であり、核廃棄物の深地層処分場のような低レベルの放射線源からのリスクを推定する方法論としてLNTを再考すべきだと結論づけた[43]。

政策の影響[編集]

ホルミシスはまだ一般にはほとんど知られていない。どのような政策変更も、まずホルミシスを（産業規制の問題ではなく）公衆衛生の問題として考えるべきである。これには、微量毒性への曝露に関する公衆の懸念の評価も含まれる。さらに、ホルミシス政策の変更が産業界のリスク管理に与える影響も研究されるべきである[44]。

参照[編集]

脚注[編集]

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  41. ^ Evaluation of the Linear-Nonthreshold Dose-Response Model for Ionizing Radiation. National Council on Radiation Protection and Measurements. (2001). ISBN 978-0-929600-69-7. https://archive.org/details/evaluationofline00nati [要ページ番号]
  42. ^ Evaluation of the Linear-Nonthreshold Dose-Response Model for Ionizing Radiation. National Council on Radiation Protection and Measurements. (2001). ISBN 978-0-929600-69-7. https://archive.org/details/evaluationofline00nati [要ページ番号]
  43. ^ Tubiana, Maurice (2005). “Dose–effect relationship and estimation of the carcinogenic effects of low doses of ionizing radiation: The joint report of the Académie des Sciences (Paris) and of the Académie Nationale de Médecine”. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 63 (2): 317–9. doi:10.1016/j.ijrobp.2005.06.013. PMID 16168825. 
  44. ^ Poumadere, M. (2003). Hormesis: public health policy, organizational safety and risk communication. Human & experimental toxicology, 22(1), 39-41

参考文献[編集]

  • Mattson, Mark P.; Calabrese, Edward J., eds (2009). Hormesis: A Revolution in Biology, Toxicology and Medicine. New York: Humana Press. ISBN 978-1-60761-495-1 

外部リンク[編集]

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