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利用者:加藤勝憲/神経刺激

Neurostimulation
治療法
OPS-301 code [1]
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神経刺激とは、侵襲的手段（微小電極（英語版）など）または非侵襲的手段（経頭蓋磁気刺激や経頭蓋電気刺激（英語版）（tES）、例えばtDCSや経頭蓋交流電流刺激（tACS）など）を用いて、神経系の活動を意図的に調節することである。 神経刺激とは通常、神経調節（英語版）に対する電磁的アプローチを指す。

, tES, such as tDCS or transcranial alternating current stimulation, tACS).

神経刺激技術は、重度の麻痺やさまざまな感覚器官に重大な障害を持つ人々の生活の質を向上させるだけでなく、常時（24時間）高用量のオピオイド療法を必要とするような重度の慢性疼痛（神経障害性疼痛や脊髄損傷など）を恒久的に軽減することができる。補聴器、人工視覚、義肢、ブレイン・マシン・インターフェースなどの神経補装具の重要な役割を果たす。 神経刺激の場合、主に電気刺激が利用され、電荷バランス二相性定電流波形や容量結合型電荷注入アプローチが採用される。 また、非侵襲的な方法として、経頭蓋磁気刺激や経頭蓋電気刺激も提案されており、磁場や経頭蓋的に印加された電流のいずれかによって神経刺激を行う[1]。

It serves as the key part of neural prosthetics for hearing aids, artificial vision, artificial limbs, and brain-machine interfaces. In the case of neural stimulation, mostly an electrical stimulation is utilized and charge-balanced biphasic constant current waveforms or capacitively coupled charge injection approaches are adopted. Alternatively, transcranial magnetic stimulation and transcranial electric stimulation have been proposed as non-invasive methods in which either a magnetic field or transcranially applied electric currents cause neurostimulation

Brain stimulation

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脳刺激は、てんかんのようないくつかの疾患を治療する可能性を秘めている。 この方法では、特定の皮質または皮質下の標的に、スケジュールされた刺激が加えられる。 予定された時間間隔で電気パルスを供給できる市販の装置がある[2]。 スケジュール刺激は、てんかんネットワークの内在的な神経生理学的特性を変化させると仮定されている。予定された刺激のターゲットとして最も探索されているのは、視床前核と海馬である。 視床前核については、刺激装置植え込み後数ヵ月間、刺激装置のオンとオフで発作が有意に減少することが研究されている[3]。さらに、群発頭痛（CH）は、蝶形口蓋神経節（SPG）に一時的な刺激電極を用いることで治療できる。 この方法では、刺激後数分で痛みが軽減することが報告されている[4]。埋め込み電極の使用を避けるため、研究者たちは、透明なジルコニア製の「窓」をマウスの頭蓋骨に埋め込み、光遺伝学のように光波をより深く透過させ、個々のニューロンを刺激したり抑制したりする方法を考案した[5]。

脳深部刺激療法

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詳細は「Transcranial magnetic stimulation」を参照

脳深部刺激療法（DBS）は、パーキンソン病、振戦、ジストニアなどの運動障害や、うつ病、強迫性障害、トゥレット症候群、慢性疼痛、群発性頭痛などの神経精神疾患に効果があるとされている。DBSは、制御された方法で脳活動を直接変化させることができるため、神経画像法とともに脳機能の基本的なメカニズムをマッピングするために使用される。

DBSシステムは、植込み型パルスジェネレータ（英語版）（IPG）、リード、エクステンションの3つのコンポーネントで構成されている。 植込み型パルスジェネレーター（PG）は刺激パルスを発生し、そのパルスはエクステンションを介して標的の頭蓋内リードに送られる。 シミュレーションパルスは標的部位の神経活動に干渉する。

DBSの正常脳と疾患脳への適用と効果には、多くのパラメータが関係する。 その中には脳組織の生理学的特性も含まれ、病状によって変化する可能性がある。 また、振幅や時間的特性などの刺激パラメータ、電極とそれを取り囲む組織の幾何学的配置も重要である。

DBSに関する膨大な数の研究にもかかわらず、その作用機序はまだよくわかっていない。 DBS用微小電極の開発はまだ困難である[6]。

非侵襲的脳刺激

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げっ歯類におけるrTMS。 Oscar Arias-Carriónより, 2008

経頭蓋磁気刺激法

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短時間の高電圧電気ショックで神経細胞を活性化させる電気刺激に比べ、経頭蓋磁気刺激（TMS）は疼痛線維を活性化させる可能性があるため、1985年にベイカー氏によって開発された。 TMSは、頭皮の上に磁気ワイヤーを置き、その上に鋭く高い電流パルスを流す。 印加されたパルスによってコイルに垂直な方向に時変磁場が誘導され、その結果、マクスウェルの方程式に基づく電場が発生する。 この電場は、非侵襲的で痛みの少ない刺激に必要な電流を供給する。TMSには、シングルパルスTMSと反復パルスTMS（rTMS）という2つの装置があり、後者は効果が大きいが、発作を引き起こす可能性がある。 TMSは、特に精神医学における治療、中枢性運動伝導を測定するツール、運動機能、視覚、言語など人間の脳生理学のさまざまな側面を研究するツールとして使用できる。 rTMS法は、てんかんの治療に8～25Hz、10秒間の割合で使用されている。 rTMSの他の治療法としては、パーキンソン病、ジストニア、気分障害などがある。 また、TMSは、局所的な脳領域の活動を妨害することによって、特定の認知機能に対する皮質ネットワークの寄与を調べるのにも使用できる[1]。 Papeら(2009)は、昏睡状態（遷延性意識障害）からの回復において、結論は出ていないが、初期の結果を得ている[7]。

Transcranial electrical stimulation of techniques. While tDCS uses constant current intensity, tRNS and tACS use oscillating current. The vertical axis represents the current intensity in milliamp (mA), while the horizontal axis illustrates the time-course.

経頭蓋電気刺激法

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脊髄刺激

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脊髄刺激（SCS）は、糖尿病性神経障害、腰痛手術失敗症候群、複合性局所疼痛症候群、幻肢痛、虚血性四肢痛、難治性一側四肢痛症候群、帯状疱疹後神経痛、急性帯状疱疹痛などの慢性・難治性疼痛の治療に有効な治療法である。 中等度から重度の慢性四肢痛を伴うシャルコー・マリー・トゥース（Charcot-Marie-Tooth：CMT）病も、SCS治療の候補となりうる疼痛疾患である。

Spinal cord stimulation (SCS) is an effective therapy for the treatment of chronic and intractable pain including diabetic neuropathy, failed back surgery syndrome, complex regional pain syndrome, phantom limb pain, ischemic limb pain, refractory unilateral limb pain syndrome, postherpetic neuralgia and acute herpes zoster pain.


SCS治療の候補となりうるもう1つの疼痛疾患は、中等度から重度の慢性四肢痛を伴うシャルコー・マリー・トゥース（CMT）病である[8]。SCS治療は、脊髄を電気刺激して痛みを「マスク」するものである。

1965年にMelzackとWallによって提唱されたゲートコントロールセオリー[9] は、慢性疼痛の臨床治療としてSCSを試みるための理論的構成要素となった。 この理論では、大径で有髄の一次求心性線維を活性化すると、小径で無髄の一次求心性線維からの入力に対する後角ニューロンの反応が抑制されると仮定している。 単純なSCSシステムは、3つの異なる部分から構成される。 まず、硬膜外腔に微小電極を埋め込み、組織に刺激パルスを送る。 第2に、下腹部または臀部gluteal regionに埋め込まれた電気パルス発生器がワイヤーを介して電極に接続され、第3に、PGのパルス幅やパルスレートなどの刺激パラメーターを調整するためのリモートコントロールである。

afferent fibers

dorsal horn

SCS植え込みのリスクと罹患率を低減させる硬膜下植え込みから硬膜外植え込みへの移行のようなSCSの臨床的側面と、経皮的リードの改良、完全に植え込み可能な多チャンネル刺激装置のようなSCSの技術的側面の両方において改善がなされてきた。 しかし、植え込むコンタクトの数、コンタクトのサイズと間隔、刺激用の電気ソースなど、最適化しなければならないパラメータは多い。 刺激パルス幅とパルスレートはSCSにおいて調整すべき重要なパラメータであり、それぞれ通常400usと8-200Hzである[10]。

運動障害に対する脊髄刺激

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脊髄刺激は脊髄損傷および多発性硬化症などの運動障害に有望な結果を示している[11][12][13]。この刺激は、脊髄に入る大径求心性線維を活性化させることによって作用し[14][15]、 その結果、脊髄ニューロンネットワークが経シナプス的に活性化され、関与するようになる[16]。同じ標的構造は、胸椎下部と腹部に貼った経皮電極でも活性化できる[17]。経皮的脊髄刺激は完全に非侵襲的で、TENS電極と刺激装置を使用するため、低コストで適用できる。 しかし、硬膜外植え込み型と比較すると、経皮的脊髄刺激の有効性は、体位や脊椎のアライメントに左右され[18][19]、これは、施術中に体勢や姿勢をコントロールしなければ、一貫性のない結果につながる可能性がある。

経皮的眼窩上神経刺激

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経皮的眼窩上神経刺激を支持する暫定的証拠[20]。副作用はほとんどない[21]。

人工内耳

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Cochlear implant

人工内耳は、2008年現在、世界中で12万人以上に部分的な聴力を提供している。 人工内耳は、電気刺激によって全聾者に機能的な聴力を提供する。人工内耳には、外部の音声プロセッサや無線周波数（RF）伝送リンクから、内部の受信機、刺激装置、電極アレイに至るまで、いくつかのサブシステム・コンポーネントが含まれています。 現代の人工内耳の研究は、1960年代から1970年代にかけて始まった。 1961年、粗末な単一電極装置が2人の聴覚障害患者に移植され、電気刺激による有用な聴覚が報告された。 FDAに認可された最初の完全な単一チャンネル装置は、1984年に発売された[22]。人工内耳では、音はマイクで拾われ、デジタルデータに変換されるために耳かけ型の外部プロセッサに送信される。 デジタル化されたデータは、無線周波数信号に変調され、ヘッドピース内のアンテナに送信される。データと電力キャリアは、一対の結合コイルを通して密閉された内部ユニットに伝送される。 電力を取り出し、データを復調することで、電流コマンドが蝸牛に送られ、微小電極を通して聴神経を刺激する[23] 。重要なのは、内蔵ユニットがバッテリーを持たず、必要なエネルギーを取り出せることだ。 感染のリスクを減らすため、データは電力とともにワイヤレスで送信される。 誘導結合コイルは電力とデータの遠隔測定に適しているが、高周波伝送の方が効率とデータ転送速度が向上する可能性がある[24]。内部ユニットが必要とするパラメータには、二相性パルスと刺激モードを定義するために使用されるパルス振幅、パルス持続時間、パルスギャップ、アクティブ電極、リターン電極が含まれる。 市販されている装置の例としては、2.5MHzの搬送波周波数を利用したNucleus 22装置があり、その後、Nucleus 24装置と呼ばれる新しい改訂版では、搬送波周波数が5MHzに増加した。人工内耳の内部ユニットはASIC（特定用途向け集積回路）チップで、安全で信頼性の高い電気刺激を保証する役割を担っています。 ASICチップの内部には、前方経路、後方経路、制御ユニットがあります。 前方経路はRF信号からデジタル情報を復元し、これには刺激パラメータと通信エラーを減らすためのハンドシェーキング・ビットが含まれる。 後方経路には通常、記録電極の一定期間の電圧を読み取るバックテレメトリー電圧サンプラーが含まれる。 刺激装置ブロックは、外部ユニットによって微小電極に所定の電流を流す役割を担っている。 このブロックには、基準電流と、デジタル指令をアナログ電流に変換するデジタル・アナログ変換回路が含まれる[25]。

視覚プロテーゼ

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Visual cortical implant designed by Mohamad Sawan
The Visual Cortical Implant

理論的にも臨床的にも、網膜を直接電気刺激することで、網膜の光受容要素を失った被験者にある程度の視力を与えることができる可能性が示唆されている[26]。そのため、視覚刺激を利用して視覚を回復させる人工視覚器が開発されている。 どの視覚経路を神経刺激の対象とするかによって、さまざまなアプローチが考えられている。 視覚経路は主に眼球、視神経、外側性器核（LGN）、視覚野から構成される。 したがって、網膜刺激、視神経刺激、視覚野刺激が、人工視覚器に用いられる3つの異なる方法である[27]。網膜色素変性症（RP）や加齢黄斑変性症（AMD）のような網膜変性疾患は、網膜刺激が有用であると考えられる2つの候補疾患である。網膜デバイスでは、眼内網膜上刺激、網膜下刺激、眼外網膜上刺激と呼ばれる3つのアプローチが追求されており、失われた視細胞を迂回するように残存する網膜神経節細胞を刺激し、視覚信号が正常な視覚経路を経由して脳に到達するようにする。 網膜外アプローチでは、神経節細胞の近くの網膜上側に電極を配置する[28]、一方、網膜下アプローチでは、電極は網膜の下に設置される[29]。最後に、眼球後部強膜表面は、眼球外アプローチ電極が配置される場所である。 Second SightとUSCのHumayunグループは、眼内網膜プロテーゼの設計において最も活発なグループである。 ArgusTM 16網膜インプラントは、ビデオ処理技術を利用した眼内網膜人工器官である。視覚野の刺激に関しては、ブリンドリーとドーベルが最初に実験を行い、視覚野の上側を刺激することでほとんどの電極が視覚知覚をもたらすことを実証した[10] 。さらに最近、沢庵は皮質内刺激用の完全なインプラントを作り、ラットでその動作を検証した[30]。

A pacemaker, scale in centimeters

LGNは中脳にあり、網膜から視覚野への信号を中継している。 しかし、この部位は手術が難しいため、アクセスが限られている。 最近、中脳をターゲットとした脳深部刺激技術が成功したことで、視覚補綴のためのLGN刺激というアプローチを追求する研究が奨励されている[31]。

心臓電気刺激装置

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植え込み型ペースメーカーは1959年に初めて提案され、それ以来、より洗練されたものとなっている。ペースメーカーの治療は、頻脈（心拍が速すぎる）、心不全、脳卒中など、多くのリズム障害に応用されている。 初期の植込み型ペースメーカーの作動時間は短く、誘導リンクによる定期的な充電が必要であった。これらの植え込み型ペースメーカーは、電極のほかに、心臓の筋肉を一定の速度で刺激するパルス発生器を必要とした[32]。今日、最新のパルスジェネレーターは、RFを使った高度なコンピュータ化された機械によって非侵襲的にプログラムされ、テレメトリーによって患者と装置の状態に関する情報を得る。 また、バッテリーには密閉されたヨウ化リチウム（LiI）セルが1個使われている。 ペースメーカー回路には、心臓の活動を追跡するために使用される心臓固有の電気信号を検出するセンスアンプ、ペーシング速度の増加または減少の必要性を決定する速度適応回路、マイクロプロセッサー、パラメーターを保存するメモリー、通信プロトコルのためのテレメトリーコントロール、調整された電圧を供給する電源が含まれる[33]。

刺激用微小電極技術

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ユタ微小電極アレイ

微小電極は神経刺激における重要な構成要素の一つで、神経細胞に電流を供給する。 典型的な微小電極は、基板（キャリア）、導電性金属層、絶縁材の3つの主成分から構成されている。 人工内耳では、微小電極は白金-イリジウム合金で形成されている。 最先端の電極には、各電極チャンネルに割り当てられた周波数帯域に刺激のトノトピックな場所をよりよく一致させ、刺激の効率を向上させ、挿入に関連する外傷を減らすために、より深い挿入が含まれています。これらの人工内耳電極は、MED-EL（英語版）コンビ40+やアドバンスドバイオニクスのヘリックスマイクロ電極のように、それぞれストレート型とスパイラル型があります。 視覚インプラントでは、平面型、三次元針型、柱型と呼ばれる2種類の電極アレイがあり、ユタアレイのような針型アレイは、皮質や視神経刺激に主に使用され、網膜を損傷する可能性があるため、網膜インプラントではほとんど使用されません。 しかし、薄膜ポリイミド上の柱状の金電極アレイは、眼球外インプラントに使用されている。一方、平面電極アレイは、網膜インプラントの候補として、シリコーン、ポリイミド、パリレンなどの柔軟なポリマーから形成されている。 DBS用微小電極については、標的核全体に分布する独立制御可能なアレイがあれば、刺激の空間分布を正確に制御することが可能になり、その結果、よりパーソナライズされたDBSが可能になる。 DBS用微小電極には、組織への傷害や電極の劣化がなく寿命が長いこと、異なる脳部位用にカスタマイズされていること、材料の長期的な生体適合性、インプラント外科医による取り扱い中に損傷することなくターゲットに到達するための機械的耐久性、そして最終的に特定のアレイ内の微小電極全体の性能の均一性など、いくつかの要件がある。タングステン・マイクロワイヤー、イリジウム・マイクロワイヤー、スパッタリングまたは電着線[34] 白金-イリジウム合金微小電極Platinum-iridium alloyは、DBSに使用される微小電極の例である[10]。 炭化ケイ素は、生体適合性半導体デバイスを実現するための興味深い材料である[35]。

制限事項

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非侵襲的な電場・磁場法を用いた脳組織刺激には、以下のようないくつかの懸念がある。:

最初の問題は、正しく健康的な刺激を与えるための不確かな線量（時間と技術的なフィールドパラメータ）である。神経生理学では、このような神経疾患の細胞レベルでの治療の本質に関する知識が不足している、 多くの非侵襲的な電気・磁気治療法は、脳内の自然電流や電磁場の数倍から数桁も高い強磁場に患者を過度にさらす。

非侵襲的な電場・磁場法のもう一つの重要な課題は、関連する神経ネットワーク内の組織に対する刺激の効果を局在化できないことである。私たちは、細胞レベルでの精神プロセスに関する知識を得る必要がある。 神経活動と認知過程の関係は、引き続き興味深い研究課題であり、治療法選択の課題でもある。 そのため、電場や磁場が治療を必要とする脳の神経構造だけに届くとは誰も確信できない。 放射線の線量や標的が定まっていないと、治療中に健康な細胞が破壊される可能性がある。 非侵襲的な脳組織刺激は、特徴づけの不十分な広範囲の組織を対象とする。 刺激の効果を局在化することができないため、目的の神経ネットワークにのみ刺激を集中させることは困難である[36][37]。

さらに、脳刺激に対する反応には個人差があるため、これらの方法はすべての患者に一般化できるものではない。

歴史

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神経刺激に関する主な知見は、治療目的で神経を刺激するという考えに端を発している。 痛みを和らげるために電気刺激を使用した最初の記録は、スクリボニウス・ラルガスが頭痛を和らげるために魚雷（電気エイ）を使用した紀元46年にさかのぼる[38]。18世紀後半、ルイジ・ガルヴァーニは、神経系に直流電流を流すと死んだカエルの足の筋肉が痙攣することを発見した[39]。1870年、イヌの運動皮質を電気刺激することで脳活動が調節され、四肢が動くことが示された[40]。18世紀後半から今日に至るまで、多くのマイルストーンが開発されてきた。 現在では、視覚インプラント、人工内耳、聴覚中脳インプラント、脊髄刺激装置などの感覚補装具や、深部脳刺激装置、バイオンマイクロスティミュレーター、脳制御・感知インターフェース、心臓電気刺激装置などの運動補装具が広く使われている[10]。

2013年、英国の製薬会社グラクソ・スミスクライン（GSK）は、電気的、機械的、または光刺激を使用して、関連する組織タイプの電気シグナル伝達に影響を与える医療機器を広く包含する「電気医療」という用語を作り出した[41][42]。聴覚を回復させる人工内耳、視力を回復させる網膜インプラント（英語版）、痛みを和らげる脊髄刺激装置、心臓ペースメーカーや植え込み型除細動器などの臨床用神経インプラントは、電気製剤の一例として提案されている[41]。GSKはベンチャー・ファンドを設立し、この分野の研究課題を提示する会議を2013年に開催すると発表した[43]。2016年に発表された自己免疫疾患における神経系と免疫系の相互作用に関する研究の総説では、関節炎などの症状に対して開発中の神経刺激装置について言及し、「電気製剤」と引用符で囲んでいる[44]。

リサーチ

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臨床応用における神経刺激の莫大な使用量に加え、研究室でも広く使用されている。その歴史は1920年代に遡り、デルガドのような人々が脳の働き方の基礎を研究するための実験的操作として神経刺激を使用したのが始まりである。主な研究は、脳の報酬中枢に関するもので、それらの構造を刺激することで、より多くの刺激を求めるような快感が得られるというものだった。 もうひとつの最近の例は、一次視覚野のMT領域を電気刺激して知覚を偏らせるというものである。特にMTエリアでは、動きの方向性が規則正しく表現されている。 彼らはサルにスクリーン上の動く画像を提示し、サルの処理能力は方向が何であるかを判断することであった。彼らは、サルの反応に何らかの誤差を系統的に導入することで、別の方向の運動を知覚するMT領域を刺激し、サルが実際の運動と刺激された運動の中間のどこかに反応することを発見した。これは、MT領域が実際の運動知覚に不可欠であることを示す、エレガントな刺激の使い方だった。 記憶の分野では、神経伝達物質の放出をもたらす小電流を1つの細胞に流し、シナプス後電位を測定することで、1つの細胞の束と別の細胞の束とのつながりの強さを調べるために、刺激が非常に頻繁に使われる。

postsynaptic potential.

一般に、100Hz程度の短いが高周波の電流は、長期増強として知られる結合の強化に役立つ。 しかし、長いが低周波の電流は、長期抑圧として知られる結合を弱める傾向がある。

関連項目

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出典

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[[Category:電気療法]]

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