「細胞溶解素」の版間の差分
→コレストロール依存性細胞溶解素: コレストロール→コレステロールに修正、表の加筆 |
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「細胞溶解素」あるいは「細胞溶解毒素」という用語は、細胞への溶解効果を有するmembrane damaging toxin(MDT)を表現するためにAlan Bernheimerによって最初に提唱された<ref>{{Cite book|author=Alan W. Bernheimer|editor=Ajl S, Kadis S, Montie TC|title=Microbial toxins|year=1970|publisher=Academic Press|pages=183-212|chapter=Cytolytic toxins of bacteria|volume=1|location=New York}}</ref>。最初に発見された細胞溶解毒素は、ヒトのような特定の感受性種の[[赤血球]]に[[溶血]]作用を示すものだった。このため、当時、MDTは全て[[溶血素]]と表現されていた。1960年代に特定のMDTは[[白血球]]などの赤血球以外の細胞に作用することが判明した。こうして、溶血素と区別するためにBernheimerは細胞溶解素という新用語を作った。細菌性タンパク質毒素の3分の1以上は細胞溶解素であり、中には人に対して非常に毒性が強いものも存在する。例えば、[[ボツリヌス毒素]]の毒性はヒトに対してヘビ毒よりも3x10<sup>5</sup> 以上強く、中毒量はわずか8×10<sup>-8</sup>mgである<ref name="textbook">http://textbookofbacteriology.net/proteintoxins.html</ref>。クロストリジウム・パーフリンジェンス(''Clostridium perfringens'')やブドウ球菌(''Staphylococcus'' spp.)などの多種多様なグラム陽性菌やグラム陰性菌は細胞溶解素を持つ。 |
「細胞溶解素」あるいは「細胞溶解毒素」という用語は、細胞への溶解効果を有するmembrane damaging toxin(MDT)を表現するためにAlan Bernheimerによって最初に提唱された<ref>{{Cite book|author=Alan W. Bernheimer|editor=Ajl S, Kadis S, Montie TC|title=Microbial toxins|year=1970|publisher=Academic Press|pages=183-212|chapter=Cytolytic toxins of bacteria|volume=1|location=New York}}</ref>。最初に発見された細胞溶解毒素は、ヒトのような特定の感受性種の[[赤血球]]に[[溶血]]作用を示すものだった。このため、当時、MDTは全て[[溶血素]]と表現されていた。1960年代に特定のMDTは[[白血球]]などの赤血球以外の細胞に作用することが判明した。こうして、溶血素と区別するためにBernheimerは細胞溶解素という新用語を作った。細菌性タンパク質毒素の3分の1以上は細胞溶解素であり、中には人に対して非常に毒性が強いものも存在する。例えば、[[ボツリヌス毒素]]の毒性はヒトに対してヘビ毒よりも3x10<sup>5</sup> 以上強く、中毒量はわずか8×10<sup>-8</sup>mgである<ref name="textbook">http://textbookofbacteriology.net/proteintoxins.html</ref>。クロストリジウム・パーフリンジェンス(''Clostridium perfringens'')やブドウ球菌(''Staphylococcus'' spp.)などの多種多様なグラム陽性菌やグラム陰性菌は細胞溶解素を持つ。 |
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細胞溶解素について様々なテーマの研究が行われている。1970年代以来、40以上の新規の細胞溶解素が発見されている<ref name=":0">{{Cite book|author=J. E. Alouf|editor=F. Gisou van der Goot|title=Pore-Forming Toxins|date=|year=2001|accessdate=|publisher=Springer, Berlin, Heidelberg|isbn=978-3-642-56508-3|pages=1-14|chapter=Pore-Forming Bacterial Protein Toxins: An Overview|doi=10.1007/978-3-642-56508-3_1}}</ref>。今日までに約70個の細胞溶解素タンパク質の遺伝的構造が研究され公開されている<ref>{{Cite book|author=James B. Kaper|editor=James B. Kaper, Jörg Hacker|title=Pathogenicity Islands and Other Mobile Virulence Elements|year=1999|publisher=American Society for Microbiology|isbn=9781555818173|chapter=Chapter 1 : The Concept of Pathogenicity Islands|author2=Jörg Hacker|doi=10.1128/9781555818173.ch1}}</ref>。膜損傷の詳細なプロセスも調査されている。Rossjohnらは、[[真核細胞]]上に膜孔を形成する[[チオール]]活性化細胞溶解素である[[パーフリンゴリジンO]](PFO)の[[結晶構造]]を示した。膜[[チャネル]]形成の詳細なモデルが構築され、膜へと挿入されるメカニズムが明らかとなった<ref>{{Cite journal|author=Rossjohn J, Feil SC, McKinstry WJ, Tweten RK, Parker MW|date=1997-05-30|title=Structure of a cholesterol-binding, thiol-activated cytolysin and a model of its membrane form|journal=Cell|volume=89|issue=5|pages=685-692| |
細胞溶解素について様々なテーマの研究が行われている。1970年代以来、40以上の新規の細胞溶解素が発見されている<ref name=":0">{{Cite book|author=J. E. Alouf|editor=F. Gisou van der Goot|title=Pore-Forming Toxins|date=|year=2001|accessdate=|publisher=Springer, Berlin, Heidelberg|isbn=978-3-642-56508-3|pages=1-14|chapter=Pore-Forming Bacterial Protein Toxins: An Overview|doi=10.1007/978-3-642-56508-3_1}}</ref>。今日までに約70個の細胞溶解素タンパク質の遺伝的構造が研究され公開されている<ref>{{Cite book|author=James B. Kaper|editor=James B. Kaper, Jörg Hacker|title=Pathogenicity Islands and Other Mobile Virulence Elements|year=1999|publisher=American Society for Microbiology|isbn=9781555818173|chapter=Chapter 1 : The Concept of Pathogenicity Islands|author2=Jörg Hacker|doi=10.1128/9781555818173.ch1}}</ref>。膜損傷の詳細なプロセスも調査されている。Rossjohnらは、[[真核細胞]]上に膜孔を形成する[[チオール]]活性化細胞溶解素である[[パーフリンゴリジンO]](PFO)の[[結晶構造]]を示した。膜[[チャネル]]形成の詳細なモデルが構築され、膜へと挿入されるメカニズムが明らかとなった<ref>{{Cite journal|author=Rossjohn J, Feil SC, McKinstry WJ, Tweten RK, Parker MW|date=1997-05-30|title=Structure of a cholesterol-binding, thiol-activated cytolysin and a model of its membrane form|journal=Cell|volume=89|issue=5|pages=685-692|pmid=9182756}}</ref>。ShaturskyらはPFOの膜内挿入機構を研究した。Larryらは、多くの[[グラム陰性細菌]]によって分泌されるMDTのファミリーである[[レシニフェラトキシン|RTX]]毒素の膜貫通モデルに焦点を当てた。RTXから標的脂質膜へのタンパク質の挿入および輸送プロセスが明らかになった<ref>{{Cite journal|author=Lally ET, Hill RB, Kieba IR, Korostoff J.|date=1999 Sep|title=The interaction between RTX toxins and target cells|journal=Trends in microbiology|volume=7|issue=9|pages=356-361|pmid=10470043}}</ref>。 |
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== 分類 == |
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|+チオール活性の有無による細胞溶解素の分類<ref>{{Cite journal|author=加藤 巌|year=1985|title=タンパク毒素の分子構造とその毒作用機構|journal=マイコトキシン|volume=1985|issue=22|pages=1-4| |
|+チオール活性の有無による細胞溶解素の分類<ref>{{Cite journal|author=加藤 巌|year=1985|title=タンパク毒素の分子構造とその毒作用機構|journal=マイコトキシン|volume=1985|issue=22|pages=1-4|doi=10.2520/myco1975.1985.22_1}}</ref> |
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! colspan="2" |細胞溶解素 |
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!産生細菌 |
!産生細菌 |
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| caption2 = 膜融合による膜孔形成 |
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'''膜孔形成細胞溶解素'''(Pore forming cytolysin:PFC)とは、細胞膜に膜孔を形成し、細胞死を誘導する毒素のことである。すべての膜傷害性細胞溶解素の約65%を構成する<ref name=":0" />。最初に見つかったのは、1972年にManfred Mayerによって発見された赤血球のC5-C9挿入であった<ref>{{Cite journal|author=Mayer, Manfred M.|date=1972 Oct|title=Mechanism of cytolysis by complement|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences|volume=69|issue=10|pages=2954-2958| |
'''膜孔形成細胞溶解素'''(Pore forming cytolysin:PFC)とは、細胞膜に膜孔を形成し、細胞死を誘導する毒素のことである。すべての膜傷害性細胞溶解素の約65%を構成する<ref name=":0" />。最初に見つかったのは、1972年にManfred Mayerによって発見された赤血球のC5-C9挿入であった<ref>{{Cite journal|author=Mayer, Manfred M.|date=1972 Oct|title=Mechanism of cytolysis by complement|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences|volume=69|issue=10|pages=2954-2958|pmid=4117012|pmc=389682}}</ref>。PFCの産生生物はバクテリア、真菌、さらには植物など広範囲に存在する<ref>{{Cite journal|author=Gilbert, R. J. C.|date=2002 May|title=Pore-forming toxins|journal=Cellular and Molecular Life Sciences|volume=59|issue=5|pages=832-844|pmid=12088283}}</ref>。PFCの病原性発現機構には、通常、標的細胞の膜へのチャネルまたは孔の形成がある。この膜孔の構造は様々である。[[ポリン (タンパク質)|ポリン]]様構造は一定の大きさの分子を通過させる。膜孔全体で電場が不均一に分布し、選択的に特定の分子のみを通過させる<ref>{{Cite book|author=Carl Ivar Branden|title=Introduction to Protein Structure|date=1999-01-15|publisher=Garland Science|isbn=9780815323051|volume=2|author2=John Tooze|author3=|author4=|author5=|author6=|author7=|author8=|author9=}}</ref>。ポリン様構造のPFCには[[黄色ブドウ球菌アルファ毒素|黄色ブドウ球菌α溶血素]]がある<ref>{{Cite journal|author=Song L. Z., Hobaugh M. R., Shustak C., Cheley S., Bayley H. and Gouaux J. E.|date=1996 Dec 13|title=Structure of staphylococcal alpha-hemolysin, a heptameric transmembrane pore|journal=Science|volume=274|issue=5294|pages=1859-1866|pmid=8943190}}</ref>。これとは別に、膜孔を膜融合によって形成するタイプもある。 Ca<sup>2+</sup>によって制御される小胞の膜融合がこのタイプである<ref>{{Cite journal|author=Peters C, Bayer MJ, Bühler S, Andersen JS, Mann M, Mayer A|date=2001 Feb 1|title=Trans-complex formation by proteolipid channels in the terminal phase of membrane fusion|journal=Nature|volume=409|issue=6820|pages=581-588|doi=10.1038/35054500|pmid=11214310}}</ref>。 |
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=== 膜孔形成過程 === |
=== 膜孔形成過程 === |
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より複雑な膜孔形成機構には、PFC単量体の[[オリゴマー]]化過程が含まれる。この膜孔形成機構は3つの段階を踏む。 |
より複雑な膜孔形成機構には、PFC単量体の[[オリゴマー]]化過程が含まれる。この膜孔形成機構は3つの段階を踏む。 |
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# 細胞溶解素が微生物によって産生される。大腸菌などのある種の微生物の場合、細胞溶解素を菌体外に放出するために自身の細胞膜にまず孔を開ける必要がある。この段階では、水溶性の形態でタンパク質単量体が放出される<ref>{{Cite journal|last=|author=Lazdunski CJ, Baty 0, Geli V, Cavard 0, Morlon J, Lloubes R, Howard SP, Knibiehler M, Chartier M,Varenne S, et al.|date=1988 Oct 11|title=The membrane channel-forming colicin A:synthesis, secretion, structure, action and immunity|journal=Biochim Biophys Acta|volume=947|issue=3|pages=445-464| |
# 細胞溶解素が微生物によって産生される。大腸菌などのある種の微生物の場合、細胞溶解素を菌体外に放出するために自身の細胞膜にまず孔を開ける必要がある。この段階では、水溶性の形態でタンパク質単量体が放出される<ref>{{Cite journal|last=|author=Lazdunski CJ, Baty 0, Geli V, Cavard 0, Morlon J, Lloubes R, Howard SP, Knibiehler M, Chartier M,Varenne S, et al.|date=1988 Oct 11|title=The membrane channel-forming colicin A:synthesis, secretion, structure, action and immunity|journal=Biochim Biophys Acta|volume=947|issue=3|pages=445-464|pmid=3139035}}</ref>。この形態の<span class="cx-segment" data-segmentid="152">細胞溶解素は産生微生物にとっても有毒である。</span><span class="cx-segment" data-segmentid="153">例えば、[[コリシン]]は大腸菌細胞内で[[核酸]]を消費する</span><ref>{{Cite journal|author=James R, Kleanthous C, Moore GR|date=1996 Jul|title=The biology of E-colicins - paradigms and paradoxes|journal=Microbiology (Reading, England)|volume=142|pages=1569-1580|doi=10.1099/13500872-142-7-1569|pmid=8757721}}</ref><span class="cx-segment" data-segmentid="153">。</span><span class="cx-segment" data-segmentid="155">このような毒性を抑えるために、産生微生物は、損傷を与える前に細胞溶解素に結合する免疫タンパク質を産生する。</span> |
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# 細胞溶解素は標的膜上の[[受容体]]と結合することによって標的細胞膜に接着する。受容体によって複数の細胞溶解素単量体は互いに結合し、オリゴマーのクラスターを形成する。 |
# 細胞溶解素は標的膜上の[[受容体]]と結合することによって標的細胞膜に接着する。受容体によって複数の細胞溶解素単量体は互いに結合し、オリゴマーのクラスターを形成する。 |
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# 形成された細胞溶解素クラスターは標的細胞の膜を貫通し、膜孔を形成する。膜孔のサイズは1-2nm(黄色ブドウ球菌α毒素、大腸菌α溶血素、[[アエロモナス属]]菌の[[アエロリシン]])から25-30nm([[ストレプトリジン]]O、[[ニューモリシン]])まで様々である。 |
# 形成された細胞溶解素クラスターは標的細胞の膜を貫通し、膜孔を形成する。膜孔のサイズは1-2nm(黄色ブドウ球菌α毒素、大腸菌α溶血素、[[アエロモナス属]]菌の[[アエロリシン]])から25-30nm([[ストレプトリジン]]O、[[ニューモリシン]])まで様々である。 |
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=== PFCの分類 === |
=== PFCの分類 === |
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PFCはその二次構造の特徴から、[[αヘリックス]]型のα-PFT、[[βシート]]型のβ-PFTがある。大半はβ-PFTである<ref>{{Cite journal|author=北所 健悟, 西村 昂亮, 神谷 重樹, 堀口 安彦|date=2013|title=食中毒を引き起こすウェルシュ菌エンテロトキシンCPEの構造生物学的研究|journal=日本結晶学会誌|volume=55|issue=3|pages=223-229| |
PFCはその二次構造の特徴から、[[αヘリックス]]型のα-PFT、[[βシート]]型のβ-PFTがある。大半はβ-PFTである<ref>{{Cite journal|author=北所 健悟, 西村 昂亮, 神谷 重樹, 堀口 安彦|date=2013|title=食中毒を引き起こすウェルシュ菌エンテロトキシンCPEの構造生物学的研究|journal=日本結晶学会誌|volume=55|issue=3|pages=223-229|doi=10.5940/jcrsj.55.223}}</ref>。α-PFTの[[サルモネラ|サルモネラ菌]]由来の細胞溶解素Aは膜孔を形成する際にαヘリックスの束を細胞膜に刺し込む<ref>{{Cite journal|author=M. Mueller, U. Grauschopf, T. Maier, R. Glockshuber and N. Ban|date=2009 Jun 4|title=The structure of a cytolytic alpha-helical toxin pore reveals its assembly mechanism|journal=Nature|volume=459|issue=7247|pages=726-730|doi=10.1038/nature08026|pmid=19421192}}</ref>。一方、β-PFTとは、βシート構造を束ねて、細胞膜内に細胞膜を貫通する[[βバレル]]構造を形成するPFCのことである<ref name=":1">{{Cite journal|author=L. Song, M. R. Hobaugh, C. Shustak, S. Cheley, H. Bayley, J. E. Gouaux|date=1996|title=Structure of staphylococcal α-hemolysin, a heptameric transmembrane pore|journal=Science|volume=274|issue=5294|pages=1859-1866|doi=10.1126/science.274.5294.1859}}</ref>。β-PFTの分子構造の特徴はβシートに富むこと、細胞膜と相互作用する膜孔形成領域において疎水性残基と親水性残基が交互に並んでいる配列があることである<ref name=":1" />。次の表に代表的なα-PFTおよびβ-PFTを示す。 |
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|+代表的な膜孔形成細胞溶解素 |
|+代表的な膜孔形成細胞溶解素 |
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=== 重要性 === |
=== 重要性 === |
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膜孔形成細胞溶解素の致死効果は、単細胞に対して流入および流出障害が引き起こされることによって現れる。膜孔にはN+などのイオンが通過することで標的細胞に正常な範囲以上にイオンが流入して膨張し、結果、細胞溶解が引き起こされる<ref>{{Cite journal|author=Skals, Marianne, and Helle A. Praetorius|date=2013 Oct|title=Mechanisms of cytolysin‐induced cell damage–a role for auto‐and paracrine signalling|journal=Acta physiologica|volume=209|issue=2|pages=95-113| |
膜孔形成細胞溶解素の致死効果は、単細胞に対して流入および流出障害が引き起こされることによって現れる。膜孔にはN+などのイオンが通過することで標的細胞に正常な範囲以上にイオンが流入して膨張し、結果、細胞溶解が引き起こされる<ref>{{Cite journal|author=Skals, Marianne, and Helle A. Praetorius|date=2013 Oct|title=Mechanisms of cytolysin‐induced cell damage–a role for auto‐and paracrine signalling|journal=Acta physiologica|volume=209|issue=2|pages=95-113|doi=10.1111/apha.12156|pmid=23927595}}</ref>。標的細胞膜が破壊されると、細胞溶解素を産生した細菌は、標的細胞が内部に保有していた鉄や[[サイトカイン]]などを消費することができるようになる。 |
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== コレステロール依存性細胞溶解素 == |
== コレステロール依存性細胞溶解素 == |
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'''[[コレステロール依存性細胞溶解素]]'''(<span>Cholesterol-dependent cytolysin:</span> CDC)あるいは'''コレステロール結合性細胞溶解素'''(<span>Cholesterol-binding cytolysin:</span> CBC)とは細胞膜コレステロールを受容体として結合し、細胞膜に膜孔を形成して細胞を破壊する毒素である<ref>{{Cite journal|author=大倉 一人, 大和 美紀, 佐藤 康隆, 小川 太郎, 津下 英明, 勝沼 信彦, 高麗 寛紀, 長宗 秀明|year=2001|title=細胞溶解毒素インターメディリシンのヒト細胞認識機構解析:膜結合領域によるヒト細胞の特異的認識|journal=第24回情報化学討論会|volume=|page=KP16| |
'''[[コレステロール依存性細胞溶解素]]'''(<span>Cholesterol-dependent cytolysin:</span> CDC)あるいは'''コレステロール結合性細胞溶解素'''(<span>Cholesterol-binding cytolysin:</span> CBC)とは細胞膜コレステロールを受容体として結合し、細胞膜に膜孔を形成して細胞を破壊する毒素である<ref>{{Cite journal|author=大倉 一人, 大和 美紀, 佐藤 康隆, 小川 太郎, 津下 英明, 勝沼 信彦, 高麗 寛紀, 長宗 秀明|year=2001|title=細胞溶解毒素インターメディリシンのヒト細胞認識機構解析:膜結合領域によるヒト細胞の特異的認識|journal=第24回情報化学討論会|volume=|page=KP16|doi=10.11547/ciqs2001.tokusi.0.KP16.0}}</ref>。CDCは多くの[[グラム陽性菌]]に存在する。CDCの膜孔形成は標的細胞膜上に[[コレステロール]]の存在を必要とする。CDCによって作り出される孔径は25〜30nmと大きい。ただし、必ずしも接着段階でコレステロールは必要ではない。例えば[[インターメディリシン]]は、標的細胞に結合する接着段階ではタンパク質[[受容体]]の存在のみを必要とし、膜孔形成段階ではコレステロールを必要とする<ref>{{Cite journal|author=Heuck, Alejandro P., Paul C. Moe, and Benjamin B. Johnson|date=2010|title=The cholesterol-dependent cytolysin family of gram-positive bacterial toxins|journal=Sub-cellular biochemistry|volume=51|pages=551-577|doi=10.1007/978-90-481-8622-8_20|pmid=20213558}}</ref>。水溶性単量体はオリゴマー化してpre-pore錯体と呼ばれる[[中間体]]を形成し、次いでβバレルが膜を貫通する。 |
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== 参考文献 == |
== 参考文献 == |
2020年1月25日 (土) 17:34時点における版
細胞溶解素とは微生物、植物あるいは動物によって分泌される生体物質の一つであり、種々の細胞に特異的に傷害(多くの場合、溶解)を与える毒素である[1][2]。特定の細胞に特異的に作用する細胞溶解素の名前はその標的細胞に因んで決められる。例えば、赤血球(hemoglobin)の破壊に関与する細胞溶解素は溶血素(hemolysin)と命名されている[3] 。
細胞溶解素は、リステリア・モノサイトゲネス等の特定の細菌が宿主のマクロファージに捕食された際に、ファゴソーム膜を破壊して細胞質へと脱出することを可能にする。
歴史と背景
「細胞溶解素」あるいは「細胞溶解毒素」という用語は、細胞への溶解効果を有するmembrane damaging toxin(MDT)を表現するためにAlan Bernheimerによって最初に提唱された[4]。最初に発見された細胞溶解毒素は、ヒトのような特定の感受性種の赤血球に溶血作用を示すものだった。このため、当時、MDTは全て溶血素と表現されていた。1960年代に特定のMDTは白血球などの赤血球以外の細胞に作用することが判明した。こうして、溶血素と区別するためにBernheimerは細胞溶解素という新用語を作った。細菌性タンパク質毒素の3分の1以上は細胞溶解素であり、中には人に対して非常に毒性が強いものも存在する。例えば、ボツリヌス毒素の毒性はヒトに対してヘビ毒よりも3x105 以上強く、中毒量はわずか8×10-8mgである[5]。クロストリジウム・パーフリンジェンス(Clostridium perfringens)やブドウ球菌(Staphylococcus spp.)などの多種多様なグラム陽性菌やグラム陰性菌は細胞溶解素を持つ。
細胞溶解素について様々なテーマの研究が行われている。1970年代以来、40以上の新規の細胞溶解素が発見されている[6]。今日までに約70個の細胞溶解素タンパク質の遺伝的構造が研究され公開されている[7]。膜損傷の詳細なプロセスも調査されている。Rossjohnらは、真核細胞上に膜孔を形成するチオール活性化細胞溶解素であるパーフリンゴリジンO(PFO)の結晶構造を示した。膜チャネル形成の詳細なモデルが構築され、膜へと挿入されるメカニズムが明らかとなった[8]。ShaturskyらはPFOの膜内挿入機構を研究した。Larryらは、多くのグラム陰性細菌によって分泌されるMDTのファミリーであるRTX毒素の膜貫通モデルに焦点を当てた。RTXから標的脂質膜へのタンパク質の挿入および輸送プロセスが明らかになった[9]。
分類
チオール活性の有無による分類
チオール化合物によって活性化されるか否かで2つに大別される。
- チオール活性
- 非チオール活性
- ブドウ球菌α毒素、ブドウ球菌ロイコシジン、緑膿菌ロイコシジンがよく研究されている。
細胞溶解素 | 産生細菌 | 分子量 | |
---|---|---|---|
チオール活性 | ストレプトリジンO | Streptococcus属 | 50-53 |
(A, B, C, G) | 61-69 | ||
θ-毒素 | Clostridium perfringens | 59-62 | |
テタノリジン | Clostridium tetani | 41-47 | |
ニューモリシン | Streptococcus pneumoniae | 45 | |
セレオリシン | Bacillus cereus | 52 | |
非チオール活性 | ブドウ球菌α毒素 | Staphylococcus aureus | 36 |
ブドウ球菌β毒素 | 〃 | 59 | |
ブドウ球菌δ毒素 | 〃 | 68 | |
ロイコシジンS成分 | 〃 | 31 | |
ロイコシジンF成分 | 〃 | 32 | |
ウェルシュ菌α毒素 | Clostridium perfringens | 43 | |
緑膿菌ロイコシジン | Pseudomonas aeruginosa | 42 |
細胞障害機構による分類
細胞溶解素はその傷害メカニズムにより3つのタイプに分けられる。
- 真核細胞の脂質二重膜のリン脂質を溶解させるタイプ。代表的なものにはウェルシュ菌α毒素(ホスホリパーゼC)、黄色ブドウ球菌β毒素(スフィンゴミエリナーゼC)およびVibrio damsela毒素(ホスホリパーゼD)がある。 ファラン(Farlane)らは、1941年にウェルシュ菌α毒素の分子メカニズムを調べ、細菌性タンパク質毒素研究の先駆けとなった。
- 界面活性剤のように作用して膜の疎水性領域を攻撃するタイプ。このタイプの例には、各種Straphylococcus属細菌(Straphylococcus aureus、S. haemolyticusおよびS. lugdunensis)由来の26アミノ酸δ毒素、Bacillus subtilis毒素およびPseudomonas aeruginosa由来の細胞溶解素が含まれる。
- 標的の膜に膜孔を形成するタイプ。このタイプの細胞溶解素は、膜孔形成毒素(pore-forming toxin:PFT)と呼ばれており、細胞溶解素で最大のグループである。例としては、ウェルシュ菌(Clostridium perfringens)由来のパーフリンゴリジンO、大腸菌(Escherichia coli)由来の溶血素、およびリステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)由来のリステリオリシンOが挙げられる。このタイプの細胞溶解素の標的は、一般的な細胞膜から、コレステロールや食細胞膜などのより特異的な細胞膜にも及ぶ[5]。
膜孔形成細胞溶解素
膜孔形成細胞溶解素(Pore forming cytolysin:PFC)とは、細胞膜に膜孔を形成し、細胞死を誘導する毒素のことである。すべての膜傷害性細胞溶解素の約65%を構成する[6]。最初に見つかったのは、1972年にManfred Mayerによって発見された赤血球のC5-C9挿入であった[11]。PFCの産生生物はバクテリア、真菌、さらには植物など広範囲に存在する[12]。PFCの病原性発現機構には、通常、標的細胞の膜へのチャネルまたは孔の形成がある。この膜孔の構造は様々である。ポリン様構造は一定の大きさの分子を通過させる。膜孔全体で電場が不均一に分布し、選択的に特定の分子のみを通過させる[13]。ポリン様構造のPFCには黄色ブドウ球菌α溶血素がある[14]。これとは別に、膜孔を膜融合によって形成するタイプもある。 Ca2+によって制御される小胞の膜融合がこのタイプである[15]。
膜孔形成過程
より複雑な膜孔形成機構には、PFC単量体のオリゴマー化過程が含まれる。この膜孔形成機構は3つの段階を踏む。
- 細胞溶解素が微生物によって産生される。大腸菌などのある種の微生物の場合、細胞溶解素を菌体外に放出するために自身の細胞膜にまず孔を開ける必要がある。この段階では、水溶性の形態でタンパク質単量体が放出される[16]。この形態の細胞溶解素は産生微生物にとっても有毒である。例えば、コリシンは大腸菌細胞内で核酸を消費する[17]。このような毒性を抑えるために、産生微生物は、損傷を与える前に細胞溶解素に結合する免疫タンパク質を産生する。
- 細胞溶解素は標的膜上の受容体と結合することによって標的細胞膜に接着する。受容体によって複数の細胞溶解素単量体は互いに結合し、オリゴマーのクラスターを形成する。
- 形成された細胞溶解素クラスターは標的細胞の膜を貫通し、膜孔を形成する。膜孔のサイズは1-2nm(黄色ブドウ球菌α毒素、大腸菌α溶血素、アエロモナス属菌のアエロリシン)から25-30nm(ストレプトリジンO、ニューモリシン)まで様々である。
PFCの分類
PFCはその二次構造の特徴から、αヘリックス型のα-PFT、βシート型のβ-PFTがある。大半はβ-PFTである[18]。α-PFTのサルモネラ菌由来の細胞溶解素Aは膜孔を形成する際にαヘリックスの束を細胞膜に刺し込む[19]。一方、β-PFTとは、βシート構造を束ねて、細胞膜内に細胞膜を貫通するβバレル構造を形成するPFCのことである[20]。β-PFTの分子構造の特徴はβシートに富むこと、細胞膜と相互作用する膜孔形成領域において疎水性残基と親水性残基が交互に並んでいる配列があることである[20]。次の表に代表的なα-PFTおよびβ-PFTを示す。
分類 | 例 | 産生生物 |
---|---|---|
α-PFT | コリシンIa | Escherichia coli |
緑膿菌外毒素A | Pseudomonas aeruginosa | |
equinatoxin II | ウメボシイソギンチャク | |
β-PFT | エロリジン | Aeromonas hydrophila |
Clostrim septicum α毒素 | Clostrim septicum | |
黄色ブドウ球菌α溶血素 | 黄色ブドウ球菌 | |
緑膿菌細胞毒素 | Pseudomonas aeruginosa | |
炭疽菌防御抗原 | ||
コレステロール依存性細胞溶解素 | Clostridium perfringens、Listeria monocytogenes |
重要性
膜孔形成細胞溶解素の致死効果は、単細胞に対して流入および流出障害が引き起こされることによって現れる。膜孔にはN+などのイオンが通過することで標的細胞に正常な範囲以上にイオンが流入して膨張し、結果、細胞溶解が引き起こされる[21]。標的細胞膜が破壊されると、細胞溶解素を産生した細菌は、標的細胞が内部に保有していた鉄やサイトカインなどを消費することができるようになる。
コレステロール依存性細胞溶解素
コレステロール依存性細胞溶解素(Cholesterol-dependent cytolysin: CDC)あるいはコレステロール結合性細胞溶解素(Cholesterol-binding cytolysin: CBC)とは細胞膜コレステロールを受容体として結合し、細胞膜に膜孔を形成して細胞を破壊する毒素である[22]。CDCは多くのグラム陽性菌に存在する。CDCの膜孔形成は標的細胞膜上にコレステロールの存在を必要とする。CDCによって作り出される孔径は25〜30nmと大きい。ただし、必ずしも接着段階でコレステロールは必要ではない。例えばインターメディリシンは、標的細胞に結合する接着段階ではタンパク質受容体の存在のみを必要とし、膜孔形成段階ではコレステロールを必要とする[23]。水溶性単量体はオリゴマー化してpre-pore錯体と呼ばれる中間体を形成し、次いでβバレルが膜を貫通する。
参考文献
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