SMAD7

SMAD7
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	2DJY, 2LTV, 2LTW, 2LTX, 2LTY, 2LTZ, 2KXQ
識別子
記号	SMAD7, CRCS3, MADH7, MADH8, SMAD family member 7
外部ID	OMIM: 602932 MGI: 1100518 HomoloGene: 4314 GeneCards: SMAD7
遺伝子の位置 (ヒト)
染色体	18番染色体 (ヒト)
終点	48,950,965 bp
遺伝子の位置 (マウス)
染色体	18番染色体 (マウス)
終点	75,529,006 bp
RNA発現パターン
	さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能	• DNA結合; • beta-catenin binding; • type I transforming growth factor beta receptor binding; • collagen binding; • I-SMAD binding; • activin binding; • DNA-binding transcription factor activity; • 金属イオン結合; • 血漿タンパク結合; • ubiquitin protein ligase binding; • DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific;
細胞の構成要素	• 細胞質; • 中心体; • transcription regulator complex; • 細胞膜; • 細胞内; • 核質; • catenin complex; • 細胞核; • fibrillar center; • 細胞質基質; • 高分子複合体;
生物学的プロセス	• cellular response to transforming growth factor beta stimulus; • regulation of ventricular cardiac muscle cell membrane depolarization; • pathway-restricted SMAD protein phosphorylation; • ureteric bud development; • regulation of transcription, DNA-templated; • adherens junction assembly; • positive regulation of cell-cell adhesion; • ventricular septum morphogenesis; • regulation of epithelial to mesenchymal transition; • negative regulation of peptidyl-threonine phosphorylation; • negative regulation of transcription by competitive promoter binding; • response to laminar fluid shear stress; • タンパク質の安定化; • regulation of activin receptor signaling pathway; • negative regulation of transcription by RNA polymerase II; • negative regulation of transforming growth factor beta receptor signaling pathway; • BMP signaling pathway; • negative regulation of DNA-binding transcription factor activity; • negative regulation of pathway-restricted SMAD protein phosphorylation; • negative regulation of BMP signaling pathway; • ventricular cardiac muscle tissue morphogenesis; • negative regulation of protein ubiquitination; • negative regulation of cell migration; • negative regulation of ubiquitin-protein transferase activity; • artery morphogenesis; • negative regulation of peptidyl-serine phosphorylation; • regulation of cardiac muscle contraction; • positive regulation of protein ubiquitination; • positive regulation of proteasomal ubiquitin-dependent protein catabolic process; • negative regulation of epithelial to mesenchymal transition; • positive regulation of transcription by RNA polymerase II; • regulation of transforming growth factor beta receptor signaling pathway; • transcription, DNA-templated; • transforming growth factor beta receptor signaling pathway; • protein deubiquitination; • negative regulation of T cell cytokine production; • negative regulation of T-helper 17 type immune response; • negative regulation of T-helper 17 cell differentiation; • cellular response to leukemia inhibitory factor;
	出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
	4092
	17131
	ENSG00000101665
	ENSMUSG00000025880
	O15105
	O35253
	NM_005904; NM_001190821; NM_001190822; NM_001190823
	NM_001042660; NM_008543
	NP_001177750; NP_001177751; NP_001177752; NP_005895
	NP_001036125
	ウィキデータ
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SMAD7（SMAD family member 7）は、ヒトではSMAD7遺伝子にコードされるタンパク質である^[5]。

構造

Smadタンパク質には2つの保存されたドメイン、N末端のMH1（Mad homology 1）ドメインとC末端のMH2（Mad homology 2）ドメインが存在する。両者の間にはリンカー領域が存在し、そこには多くの調節部位が位置している。MH1ドメインはDNA結合活性を有するのに対し、MH2ドメインは転写活性化能を有する^[6]。リンカー領域には、MAPK^[7]やCaMKII^[8]、PKC（英語版）^[9]によるリン酸化部位など、重要な調節モチーフが含まれている。SMAD7にはMH1ドメインは存在せず、リンカー領域に存在するプロリン-チロシン（PY）モチーフはE3ユビキチンリガーゼであるSMURF2（英語版）のWWドメインとの相互作用を可能にしている。SMAD7は基底状態では主に核内に位置し、TGF-β刺激に伴って細胞質へ移行する^[10]。

機能

SMAD7は、TGF-βシグナルの伝達を開始するSMAD2（英語版）/SMAD4複合体の形成を妨げることで、シグナル伝達を阻害する。SMAD7は活性化されたTGF-β I型受容体（英語版）と相互作用し、SMAD2の結合、リン酸化そして活性化を遮断する^[11]。また、アクチビンやBMPに対するI型受容体にも結合し、これらの経路においてもネガティブフィードバックとしての機能を果たしている^[12]^[13]。

TGF-β処理に伴って、SMAD7はMH2ドメインを介してPellino-1（英語版）へ結合する。この相互作用はIRAK1（英語版）を介したIL-1R（英語版）/TLRシグナル伝達複合体の形成を遮断してNF-κB活性を抑制し、炎症促進遺伝子の発現の低下を引き起こす^[14]。

SMAD7はTGF-βによって誘導されるが、EGF、IFN-γ、TNF-αなど他の刺激によっても誘導される。そのため、SMAD7はTGF-βシグナルとその他のシグナル伝達経路の間のクロストークをもたらす^[15]。

がんにおける役割

SMAD7遺伝子の変異は大腸がんの感受性の原因となる^[16]。大腸がんではSMAD7のアップレギュレーションとTGF-βシグナルの抑制が生じている^[17]。アジア・ヨーロッパ集団を対象とした症例対照研究やメタアナリシスにおいても、SMAD7の変異と大腸がんリスクとの関連が示されている^[18]。

TGF-βは膵がんにおける重要な成長因子の1つである。SMAD7はTGF-β経路を制御することで、この疾患と関係していると考えられている。膵がん細胞におけるSMAD7の過剰発現を示す研究も低発現を示す研究もあり、膵がんにおけるSMAD7の役割に関してはいまだ議論がある^[19]^[20]^[21]^[22]。

上皮成長因子受容体（EGFR）の過剰発現または恒常的活性化は、腫瘍過程を促進する^[23]^[24]。EGFによって誘導されるMMP-9の発現は、乳がんや卵巣がんなど一部の腫瘍細胞の浸潤と転移を促進する^[25]^[26]。SMAD7はEGFシグナル伝達経路に対して阻害的効果を示すため、がんの転移の防止に関与している可能性がある^[27]。

相互作用

SMAD7は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

CTNNB1^[28]
EP300（英語版）^[29]
TAB1（英語版）^[30]^[31]
PIAS4（英語版）^[32]
RNF111（英語版）^[33]
SMAD3^[34]^[35]
SMAD6（英語版）^[36]
SMURF2（英語版）^[37]^[38]^[39]
STRAP（英語版）^[34]
TGFBR1（英語版）^[11]^[33]^[34]^[37]^[38]^[40]
YAP1^[41]

出典

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構造

機能

がんにおける役割

相互作用

出典

関連文献