TAR DNA結合タンパク質43

TARDBP
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	1WF0, 2CQG, 4BS2, 4IUF, 4Y0F, 2N4P, 2N2C, 4Y00, 2N4G, 2N4H, 2N3X
識別子
記号	TARDBP, ALS10, TDP-43, TAR DNA binding protein
外部ID	OMIM: 605078 MGI: 2387629 HomoloGene: 7221 GeneCards: TARDBP
遺伝子の位置 (ヒト)
染色体	1番染色体 (ヒト)
終点	11,030,528 bp
遺伝子の位置 (マウス)
染色体	4番染色体 (マウス)
終点	148,711,476 bp
RNA発現パターン
	さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能	• DNA結合; • DNA-binding transcription factor activity; • mRNA 3'-UTR binding; • DNA-binding transcription activator activity, RNA polymerase II-specific; • 血漿タンパク結合; • identical protein binding; • RNA結合; • 核酸結合; • 二本鎖DNA結合; • single-stranded RNA binding; • sequence-specific double-stranded DNA binding;
細胞の構成要素	• 細胞質; • nuclear speck; • 核質; • クロマチン間顆粒; • perichromatin fibrils; • 細胞核; • リボ核タンパク質; • ストレス顆粒;
生物学的プロセス	• negative regulation of protein phosphorylation; • regulation of transcription, DNA-templated; • mRNA processing; • 遺伝子発現の負の調節; • response to endoplasmic reticulum stress; • transcription, DNA-templated; • regulation of cell cycle; • negative regulation by host of viral transcription; • RNAスプライシング; • nuclear inner membrane organization; • 3'-UTR-mediated mRNA stabilization; • positive regulation of transcription by RNA polymerase II; • positive regulation of insulin secretion; • transcription by RNA polymerase II; • regulation of apoptotic process; • positive regulation of protein import into nucleus; • タンパク質安定性の制御; • regulation of circadian rhythm; • 周期的プロセス;
	出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
	23435
	230908
	ENSG00000120948
	ENSMUSG00000041459
	Q13148,A0A024R4E2,G3V162
	Q921F2
	NM_007375
NM_001003898; NM_001003899; NM_001008545; NM_001008546; NM_145556;
	NM_001305425
	NP_031401; NP_031401.1
NP_001003898; NP_001003899; NP_001008545; NP_001008546; NP_001292354;
	NP_663531
	ウィキデータ
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TAR DNA結合タンパク質43(TDP-43, 43kDaのトランス活性化応答DNA結合タンパク質)は、ヒトではTARDBP遺伝子によってコードされるタンパク質である^[5]。

構造

TDP-43は414のアミノ酸残基を持ち、4つのタンパク質ドメインからなる:

(1-76残基) 二量体またはオリゴマーとなることが示されているN末端ドメイン(NTD)^[6]^[7]
高度に保存された、それぞれ標的RNAとDNAを結びつけるのに必要な、2つの折りたたまれたRNA認識モチーフ^[8]
- RRM1: 106-176残基
- RRM2: 191-259残基)
274-414残基を含む、構造化されていないC末端ドメイン。グリシンに富んだ領域を持つ。タンパク質間の相互作用に関連し、家族性筋萎縮性側索硬化症に関わるほとんどの変異がここで起きる^[9]。

最近、大きな可溶化タグがないタンパク質全体が精製された^[10]。全長タンパク質は二量体である^[10]。この二量体は2つのNTDの自己相互作用により形作られる。二量体化にとどまらず、多量体化(オリゴマー化)することもある。

タンパク質配列には、核局在化シグナル(NLS, 82-98残基)、核外搬出シグナル(NES, 239-250残基)も含まれている。また、3つのカスパーゼ-3切断部位が推定されている(残基13, 89, 219)^[10]。

機能

TDP-43は染色体に組み込まれたTAR DNAに結合する転写抑制因子であり、HIV-1の転写を抑制する。また、CFTR遺伝子の選択的スプライシングを抑制する。特に、TDP-43はCFTR遺伝子のイントロン8/エクソン9接合部と、ApoA-II遺伝子のイントロン2/エクソン3接合部に結合するスプライシング因子である^[11]。相似する偽遺伝子が20番染色体 (ヒト)に存在する^[12]。

TDP-43はDNAとRNAを結びつけ、転写抑制、Pre-mRNA スプライシング、翻訳調節において複数の機能を持つ。最近の研究で、トランスクリプトーム全体での結合部位の特徴が明らかになり、神経細胞において数千のRNAがTDP-43により結合されていることが分かった^[13]。

TDP-43はもともと、HIV-1の転写を抑制する、染色体に組み込まれた転写活性化応答エレメント (TAR) DNAに結合する転写抑制因子として同定された。

脊髄運動神経において、TDP-43はヒトで低分子量ニューロフィラメント (hNFL) mRNA結合タンパク質であることが解明されている^[14]。海馬ニューロンの樹状突起で神経活動応答因子として働き、mRNAの安定性、輸送、局所翻訳に関わっている可能性についても示されている^[15]。

最近、亜鉛イオンが細胞内のTDP-43の凝集を引き起こすことがあることが示された^[16]。さらに、亜鉛がTDP-43のRNA結合ドメインに結合し、アミロイドのような凝集体を作ることがあることがin vitroで示された^[17]。

DNA修復

TDP-43タンパク質は、非相同末端結合 (NHEJ) 酵素経路の鍵となる要素であり、多能性幹細胞から分化した運動神経のDNA二本鎖切断 (DSBs)を修復する^[18]。TDP-43は迅速に切断部位に集まり、XRCC4DNAリガーゼを集めるための足場として働く。TDP-43が枯渇したヒト多能性幹細胞分化運動神経では、ALS患者の脊髄検体において時々見られるのと同様に、有意なDSBの累積とNHEJレベルの低下がみられた^[18]。

臨床的意義

過剰にリン酸化され、ユビキチン化され、割れた形状のTDP-43―病的TDP-43としても知られる―はユビキチン陽性、タウ陰性、Α-シヌクレイン陰性前頭側頭型認知症 (FTLD-TDP, 過去にFTLD-Uと呼ばれていた^[19]) と、筋萎縮性側索硬化症の病原タンパク質である^[20]^[21]。TDP-43の増加は慢性外傷性脳症と診断された患者でも確認されている。複数回の脳震盪や頭部外傷を経験したアスリートは、脳症と運動神経病(ALS)のリスクが上昇する^[22]。TDP-43の異常は、アルツハイマー病患者の一部でも確認され、臨床的指標と神経病理学的指標に相関する^[23]。ミスフォールドしたTDP-43は、85歳以上の辺縁系優位型加齢性TDP-43脳症患者でも見られる。最近、神経変性疾患を引き起こすTDP-43包含タイプを、過剰リン酸化されたエピトープに頼らず特定するため、2G11と2H1という2つのモノクローナル抗体が開発された。これらの抗体はRRM2ドメイン(アミノ酸残基198-216)に存在するエピトープを認識する^[24]。

後天性免疫不全症候群の原因であるHIV-1は複製過程で、染色体に組み込まれたDNAを生産するRNA ゲノムを含む。トランス活性化因子「Tat」によるHIV-1遺伝子発現の活性化は、転写開始点の "下流" (時間的に後のほうで転写される) に位置するRNA調節エレメント(TAR)に依存する。

TARDBP遺伝子の変異は、前頭側頭葉変性症と筋萎縮性側索硬化症(ALS)を含む神経変性疾患に関連している^[25]。特に、M337V変異とQ331K変異はALSにおける役割を研究されている^[26]^[27]^[28]。

細胞質のTDP-43病理学は、多系統蛋白質症における組織病理学上の支配的な特徴である^[29]。C終端領域の凝集を促進するN終端ドメインは、負電荷を帯びた2つのループを持つ新しい構造を持つ^[30]。一部のALS患者で、TDP-43がどのようにして病気を引き起こすか調査した最近の研究では、細胞ストレスがin vivoの脊髄運動神経で、TDP-43の細胞質での誤配置を引き起こすトリガーとなる場合があることを示している^[31]。

参考文献

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外部リンク

TAR DNA-binding protein of 43 kDa - 脳科学辞典
GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on TARDBP-Related Amyotrophic Lateral Sclerosis
全構造情報が蛋白質構造データバンク (PDBe-KB)で利用可能: UniProt Q13148 (TAR DNA-binding protein 43)

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