グリア細胞株由来神経栄養因子
グリア細胞株由来神経栄養因子（グリアさいぼうかぶゆらいしんけいえいよういんし、英: Glial cell line-derived neurotrophic factor、略称: GDNF）は、ヒトではGDNF遺伝子にコードされるタンパク質である[5]。GDNFは、多くのタイプの神経細胞の生存を促進する低分子量タンパク質である[6]。GDNFはGFRαファミリーの受容体、特にGFRα1を介してシグナルを伝達する。
機能
[編集]GDNF遺伝子は高度に保存された神経栄養因子をコードしている。組換え型GDNFは培養中のドーパミン作動性神経細胞の生存と分化を促進することが示されており、軸索切断による運動神経のアポトーシスを防ぐことができる。GDNF遺伝子にコードされたタンパク質は、ホモ二量体として存在する成熟した分泌型へとプロセシングされる。成熟タンパク質はRETがん原遺伝子の遺伝子産物のリガンドである。GDNFをコードする転写産物に加えて、astrocyte-derived trophic factorと呼ばれる異なるタンパク質をコードする2種類の代替的転写産物も記載されている。この遺伝子の変異はヒルシュスプルング病と関係している可能性がある[6]。
GDNFの最も大きな特徴は、ドーパミン作動性神経[7]と運動神経[8]の生存をサポートする能力である。これらの神経集団はパーキンソン病や筋萎縮性側索硬化症（ALS）の疾患過程で死に至る。また、GDNFは腎臓の発生と精子形成を制御しており、アルコール消費を強力に迅速に抑える効果がある[9]。
GDNFは毛隆起（バルジ）の毛包幹細胞を標的とし、毛包の形成と皮膚の創傷治癒を促進する[10]。
GDNFファミリーリガンド
[編集]GDNFは1991年に発見され[11]、GDNFファミリーリガンド（GFL）で最初に発見されたメンバーである。
相互作用
[編集]GDNFは、GFRα1、GFRα2と相互作用することが示されている[12][13]。
治療薬としての可能性
[編集]GDNFはパーキンソン病の治療薬としての研究が行われているが、初期の研究では有意な効果は示されていない[11][14][15]。
2012年、ブリストル大学はパーキンソン病患者に対する5年間の臨床試験を開始した。41人の参加者は、薬剤が損傷細胞へ直接到達することができるよう、頭蓋内へのポートの外科的な導入が行われた[17]。GDNFとプラセボの定期的注入による二重盲検試験の結果、GDNF投与群とプラセボ投与群の間でパーキンソン病の症状に関しては有意な差がみられなかったが、損傷した脳細胞に対する効果は確認された[18]。この臨床試験はParkinson's UKの資金提供、The Cure Parkinson's Trust（CPT）の支援の下行われ、CPTの設立者Tom Isaacsも参加者の1人となった[19]。
出典
[編集]- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000168621 - Ensembl, May 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000022144 - Ensembl, May 2017
- ^ Human PubMed Reference:
- ^ Mouse PubMed Reference:
- ^ “GDNF: a glial cell line-derived neurotrophic factor for midbrain dopaminergic neurons”. Science 260 (5111): 1130–2. (May 1993). doi:10.1126/science.8493557. PMID 8493557.
- ^ a b “Entrez Gene: GDNF glial cell derived neurotrophic factor”. 2020年7月11日閲覧。
- ^ “Regulation of natural cell death in dopaminergic neurons of the substantia nigra by striatal glial cell line-derived neurotrophic factor in vivo.”. Journal of Neuroscience 23 (12): 5141-8. (Jun 2003). doi:10.1523/JNEUROSCI.23-12-05141.2003. PMID 12832538.
- ^ Houenou, L. J.; Oppenheim, R. W.; Li, L.; Lo, A. C.; Prevette, D. (1996-11). “Regulation of spinal motoneuron survival by GDNF during development and following injury”. Cell and Tissue Research 286 (2): 219–223. doi:10.1007/s004410050690. ISSN 0302-766X. PMID 8854890.
- ^ “GDNF is a fast-acting potent inhibitor of alcohol consumption and relapse”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 105 (23): 8114–9. (Jun 2008). doi:10.1073/pnas.0711755105. PMC 2423415. PMID 18541917.
- ^ “GDNF Promotes Hair Formation and Cutaneous Wound Healing by Targeting Bulge Stem Cells”. NPJ Regenerative Medicine 5 (13). (Jun 2020). doi:10.1038/s41536-020-0098-z. PMC 7293257. PMID 32566252.
- ^ a b “Biotechnology: Crossing the barrier”. Nature 466 (7309): 916–8. (Aug 2010). doi:10.1038/466916a. PMID 20725015.
- ^ “GFRalpha-2 and GFRalpha-3 are two new receptors for ligands of the GDNF family”. The Journal of Biological Chemistry 272 (52): 33111–7. (Dec 1997). doi:10.1074/jbc.272.52.33111. PMID 9407096.
- ^ “Binding of GDNF and neurturin to human GDNF family receptor alpha 1 and 2. Influence of cRET and cooperative interactions”. The Journal of Biological Chemistry 275 (36): 27505–12. (Sep 2000). doi:10.1074/jbc.M000306200. PMID 10829012.
- ^ “Intermittent Bilateral Intraputamenal Treatment with GDNF”. The Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research | Parkinson's Disease. 2020年7月12日閲覧。
- ^ Brian Vastag. “Biotechnology: Crossing the barrier”. Nature. Springer Nature. 2019年3月27日閲覧。
- ^ Eserian JK (July 2013). “Vitamin D as an effective treatment approach for drug abuse and addiction”. Journal of Medical Hypotheses and Ideas 7 (2): 35–39. doi:10.1016/j.jmhi.2013.02.001. "Vitamin D is a potent inducer of endogenous GDNF. The most prominent feature of GDNF is its ability to support the survival of dopaminergic neurons."
- ^ “The radical drug trial hoping for a miracle Parkinson's cure”. BBC News. 10 March 2019閲覧。
- ^ “GDNF clinical trial offers hope of restoring brain cells damaged in Parkinson’s”. Parkinsons UK (27 February 2019). 10 March 2019閲覧。
- ^ “Pioneering trial offers hope for restoring brain cells damaged in Parkinson's”. University of Bristol (2019年2月19日). 2020年7月12日閲覧。
関連文献
[編集]- “Mutations in Hirschsprung disease: when does a mutation contribute to the phenotype”. European Journal of Human Genetics 5 (4): 180–5. (1998). PMID 9359036.
- “Pathogenesis of Hirschsprung's disease”. Journal of Pediatric Surgery 35 (7): 1017–25. (Jul 2000). doi:10.1053/jpsu.2000.7763. PMID 10917288.
- “The gene coding for glial cell line derived neurotrophic factor (GDNF) maps to chromosome 5p12-p13.1”. Genomics 28 (3): 605–7. (Aug 1995). doi:10.1006/geno.1995.1202. PMID 7490108.
- “Protection and repair of the nigrostriatal dopaminergic system by GDNF in vivo”. Nature 373 (6512): 335–9. (Jan 1995). doi:10.1038/373335a0. PMID 7830766.
- “Developing motor neurons rescued from programmed and axotomy-induced cell death by GDNF”. Nature 373 (6512): 344–6. (Jan 1995). doi:10.1038/373344a0. PMID 7830769.
- “Multiple astrocyte transcripts encode nigral trophic factors in rat and human”. Experimental Neurology 130 (2): 387–93. (Dec 1994). doi:10.1006/exnr.1994.1218. PMID 7867768.
- “GDNF: a glial cell line-derived neurotrophic factor for midbrain dopaminergic neurons”. Science 260 (5111): 1130–2. (May 1993). doi:10.1126/science.8493557. PMID 8493557.
- “Human glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) maps to chromosome 5”. Human Genetics 96 (6): 671–3. (Dec 1995). doi:10.1007/BF00210297. PMID 8522325.
- “Functional recovery in parkinsonian monkeys treated with GDNF”. Nature 380 (6571): 252–5. (Mar 1996). doi:10.1038/380252a0. PMID 8637574.
- “GDNF-induced activation of the ret protein tyrosine kinase is mediated by GDNFR-alpha, a novel receptor for GDNF”. Cell 85 (7): 1113–24. (Jun 1996). doi:10.1016/S0092-8674(00)81311-2. PMID 8674117.
- “Germline mutations in glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) and RET in a Hirschsprung disease patient”. Nature Genetics 14 (3): 341–4. (Nov 1996). doi:10.1038/ng1196-341. PMID 8896568.
- “Germline mutations of the RET ligand GDNF are not sufficient to cause Hirschsprung disease”. Nature Genetics 14 (3): 345–7. (Nov 1996). doi:10.1038/ng1196-345. PMID 8896569.
- “De novo mutation of GDNF, ligand for the RET/GDNFR-alpha receptor complex, in Hirschsprung disease”. Human Molecular Genetics 5 (12): 2023–6. (Dec 1996). doi:10.1093/hmg/5.12.2023. PMID 8968758.
- “Glial cell line-derived neurotrophic factor: selective reduction of the intermolecular disulfide linkage and characterization of its disulfide structure”. Biochemistry 35 (51): 16799–805. (Dec 1996). doi:10.1021/bi9605550. PMID 8988018.
- “Glial-derived neurotrophic factor in human adult and fetal intestine and in Hirschsprung's disease”. Gastroenterology 112 (4): 1381–5. (Apr 1997). doi:10.1016/S0016-5085(97)70154-9. PMID 9098026.
- “GFRalpha-2 and GFRalpha-3 are two new receptors for ligands of the GDNF family”. The Journal of Biological Chemistry 272 (52): 33111–7. (Dec 1997). doi:10.1074/jbc.272.52.33111. PMID 9407096.
- “Genomic structure and chromosomal localization of the human GDNFR-alpha gene”. Oncogene 16 (5): 597–601. (Feb 1998). doi:10.1038/sj.onc.1201573. PMID 9482105.
- “Mutations of the RET-GDNF signaling pathway in Ondine's curse”. American Journal of Human Genetics 62 (3): 715–7. (Mar 1998). doi:10.1086/301759. PMC 1376953. PMID 9497256.
- “Casein kinase II interacts with the bZIP domains of several transcription factors”. Nucleic Acids Research 26 (16): 3854–61. (Aug 1998). doi:10.1093/nar/26.16.3854. PMC 147779. PMID 9685505.
- “Regulation of natural cell death in dopaminergic neurons of the substantia nigra by striatal glial cell line-derived neurotrophic factor in vivo.”. Journal of Neuroscience 23 (12): 5141-8. (Jun 2003). doi:10.1523/JNEUROSCI.23-12-05141.2003. PMID 12832538.