タンパク質分解誘導キメラ分子
タンパク質分解誘導キメラ分子（タンパクしつぶんかいゆうどうキメラぶんし、英: Proteolysis targeting chimera、略称: PROTAC）は、2つの活性領域とリンカーで構成されたヘテロ機能性低分子であり、特定の望ましくないタンパク質を除去することができる。PROTACは、従来の酵素阻害剤として作用するのではなく、選択的に細胞内タンパク質分解を誘導することで作用する。PROTACは2つの共有結合したタンパク質結合性の分子で構成されている。1つはE3ユビキチンリガーゼと結合することができ、もう1つは分解を目的とする標的タンパク質と結合する。E3リガーゼを標的タンパク質にリクルートすると、プロテアソームによる標的タンパク質のユビキチン化とその後の分解が行われる。PROTACは（標的タンパク質の酵素活性を阻害するのではなく）高い選択性で標的に結合するだけでよいので、現在、以前は効果のなかった阻害剤分子を次世代医薬品のためのPROTACとして再利用しようとする多くの試みが行われている[1]。
2001年にKathleen Sakamoto、クレイグ・クルーズ、Ray Deshaiesによって最初に記述された[2]PROTAC技術は、pVHL[3][4][5]、Mdm2[6]、β-TrCP1[2]、セレブロン[7][8]、c-IAP1[9]を含む様々なE3リガーゼを用いて多くの創薬研究室で応用されてきた[10]。イェール大学は2013-14年にArvinas社にPROTAC技術の使用許可を与えた[11][12]。
機構
[編集]PROTACは、細胞のユビキチン-プロテオソームシステム（UPS）を「ハイジャック」することで分解を達成する[13]。UPSは、ユビキチン分子をE2酵素に移すE1活性化酵素で構成されている。E2はその後、複合体中のE3リガーゼと結合し、標的タンパク質を認識して、26Sプロテオソームによるユビキチンのタグ付けと分解を行うことができる。
出典
[編集]- ^ “Next-Generation Drugs and Probes for Chromatin Biology: From Targeted Protein Degradation to Phase Separation”. Molecules 23 (8): 1958. (August 2018). doi:10.3390/molecules23081958. PMC 6102721. PMID 30082609.
- ^ a b “Protacs: chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98 (15): 8554–9. (July 2001). Bibcode: 2001PNAS...98.8554S. doi:10.1073/pnas.141230798. PMC 37474. PMID 11438690.
- ^ “Selective Small Molecule Induced Degradation of the BET Bromodomain Protein BRD4”. ACS Chemical Biology 10 (8): 1770–7. (August 2015). doi:10.1021/acschembio.5b00216. PMC 4548256. PMID 26035625.
- ^ “Catalytic in vivo protein knockdown by small-molecule PROTACs”. Nature Chemical Biology 11 (8): 611–7. (August 2015). doi:10.1038/nchembio.1858. PMC 4629852. PMID 26075522.
- ^ “HaloPROTACS: Use of Small Molecule PROTACs to Induce Degradation of HaloTag Fusion Proteins”. ACS Chemical Biology 10 (8): 1831–7. (August 2015). doi:10.1021/acschembio.5b00442. PMC 4629848. PMID 26070106.
- ^ “Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: En route to chemical proteomics”. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18 (22): 5904–8. (November 2008). doi:10.1016/j.bmcl.2008.07.114. PMC 3175619. PMID 18752944.
- ^ “Hijacking the E3 Ubiquitin Ligase Cereblon to Efficiently Target BRD4”. Chemistry & Biology 22 (6): 755–63. (June 2015). doi:10.1016/j.chembiol.2015.05.009. PMC 4475452. PMID 26051217.
- ^ “DRUG DEVELOPMENT. Phthalimide conjugation as a strategy for in vivo target protein degradation”. Science 348 (6241): 1376–81. (June 2015). doi:10.1126/science.aab1433. PMC 4937790. PMID 25999370.
- ^ “Design, synthesis and biological evaluation of nuclear receptor-degradation inducers”. Bioorganic & Medicinal Chemistry 19 (22): 6768–78. (November 2011). doi:10.1016/j.bmc.2011.09.041. PMID 22014751.
- ^ “Drug developers delve into the cell's trash-disposal machinery”. Nature Reviews. Drug Discovery 15 (5): 295–7. (May 2016). doi:10.1038/nrd.2016.86. PMID 27139985.
- ^ “Connecticut to support New Haven biotech to the tune of $4.25 million”. New Haven Register (2013年9月26日). 2016年5月13日閲覧。
- ^ “Scientist wants to hijack cells' tiny garbage trucks to fight cancer”. Boston Globe. 2016年5月21日閲覧。
- ^ Bondeson, Daniel P.; Crews, Craig M. (2017-01-06). “Targeted Protein Degradation by Small Molecules”. Annual Review of Pharmacology and Toxicology 57: 107–123. doi:10.1146/annurev-pharmtox-010715-103507. ISSN 0362-1642. PMC 5586045. PMID 27732798.