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Stromelysin 1
識別子
EC番号 3.4.24.17
CAS登録番号 79955-99-0
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マトリックスメタロプロテイナーゼ-3（英: matrix metalloproteinase-3、略称: MMP-3）もしくはストロメリシン-1（ストロメライシン-1、英: stromelysin-1）は、ヒトではMMP3遺伝子にコードされる酵素である。MMP3遺伝子は染色体11q22.3に局在するMMP遺伝子クラスターの一部を構成している[1]。MMP-3は推定54 kDaのタンパク質である[2]。

Stromelysin-1 also known as matrix metalloproteinase-3 (MMP-3) is an enzyme that in humans is encoded by the MMP3 gene. The MMP3 gene is part of a cluster of MMP genes which localize to chromosome 11q22.3.[1] MMP-3 has an estimated molecular weight of 54 kDa.[2]

機能Function[編集]

マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）ファミリーのタンパク質は細胞外マトリックスタンパク質の分解に関与しており、胚発生や生殖過程などの正常な生理的過程や関節炎などの疾患過程における組織リモデリング、そして腫瘍の転移などに関係している。MMPの大部分は不活性な前駆体タンパク質として分泌され、細胞外のプロテイナーゼによって切断されて活性化される[3]。

Proteins of the matrix metalloproteinase (MMP) family are involved in the breakdown of extracellular matrix proteins and during tissue remodeling in normal physiological processes, such as embryonic development and reproduction, as well as in disease processes, such as arthritis, and tumour metastasis. Most MMPs are secreted as inactive proproteins which are activated when cleaved by extracellular proteinases.[3]

MMP-3はII、III、IV、IX、X型コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチン、ラミニン、エラスチンを分解する[4][5][6]。さらに、MMP-3はMMP-1（英語版）、MMP-7（英語版）、MMP-9など他のMMPを活性化することから、結合組織のリモデリングに重要なものとなっている[7]。この酵素は、創傷治癒、アテローム性動脈硬化、発がんイニシエーションに関与していると考えられている。

The MMP-3 enzyme degrades collagen types II, III, IV, IX, and X, proteoglycans, fibronectin, laminin, and elastin.[4][5][6] In addition, MMP-3 can also activate other MMPs such as MMP-1, MMP-7, and MMP-9, rendering MMP-3 crucial in connective tissue remodeling.[7] The enzyme is also thought to be involved in wound repair, progression of atherosclerosis, and tumor initiation.

MMP3は細胞外空間における古典的役割の他に、細胞核に移行して転写の制御も行っている[8]。

In addition to classical roles for MMP3 in extracellular space, MMP3 can enter in cellular nuclei and control transcription.[8]

遺伝子調節Gene regulation[編集]

MMP-3の発現は主に転写レベルで調節されており、MMP3遺伝子のプロモーターは成長因子、サイトカイン、発がんプロモーター、がん遺伝子産物など、さまざまな刺激に応答する[9]。

また、MMP-3自体も核に移行してCTGF（英語版）/CCN2などの遺伝子を調節する[8]。

MMP3 itself can enter in nuclei of cells and regulate target gene such as CTGF/CCN2 gene.[8]

MMP3遺伝子プロモーターの多型は1995年に初めて報告された[10]。多型は転写開始部位の上流-1171番目に位置するアデノシンの数の多様性であり、あるアレルではアデノシンは5つ（5A）、他のアレルではアデノシンは6つ（6A）存在する。In vitroでのプロモーターの機能解析では、5Aアレルは6Aアレルよりもプロモーター活性が高いことが示されている[7]。さまざまな研究により、5Aアレルを持つ人物は急性心筋梗塞や腹部大動脈瘤（英語版）など、MMPの発現増加に起因する疾患に対する感受性が高いことが示されている[11][12]。

Expression of MMP3 is primarily regulated at the level of transcription, where the promoter of the gene responds to various stimuli, including growth factors, cytokines, tumor promoters, and oncogene products.[9] A polymorphism in the promoter of the MMP3 gene was first reported in 1995.[10] The polymorphism is caused by a variation in the number of adenosines located at position -1171 relative to the transcription start site, resulting in one allele having five adenosines (5A) and the other allele having six adenosines (6A). In vitro promoter functional analyses showed that the 5A allele had greater promoter activities as compared with the 6A allele.[7] It has been shown in different studies that individuals carrying the 5A allele have increased susceptibility to diseases attributed to increased MMP expression, such as acute myocardial infarction and abdominal aortic aneurysm.[11][12]

一方6Aアレルは、進行性の冠動脈アテローム性動脈硬化など、低いプロモーター活性による不十分なMMP-3の発現を特徴とする疾患と関係していることが知られている[7][13][14]。-1171の5A/6Aバリアントは口唇口蓋裂などの先天性異常とも関係しており、口唇口蓋裂の患者には6A/6A遺伝子型が有意に多い[15]。近年、口唇口蓋裂の患者ではMMP3遺伝子がダウンレギュレーションされていることが示されており[16]、口唇口蓋裂が胚組織のリモデリングの欠陥もしくは不十分なことを原因とする疾患であるという見方が強まっている。

On the other hand, the 6A allele has been found to be associated with diseases characterized by insufficient MMP-3 expression due to a lower promoter activity of the 6A allele, such as progressive coronary atherosclerosis.[7][13][14] The -1171 5A/6A variant has also been associated with congenital anomalies such as cleft lip and palate, where individuals with cleft lip/palate presented significantly more 6A/6A genotypes than controls.[15] Recently, the MMP3 gene was shown to be down-regulated in individuals with cleft lip and palate when compared to controls,[16] reinforcing the nature of cleft lip/palate as a condition resulting from insufficient or defective embryonic tissue remodeling.

構造Structure[編集]

MMPの一般的構造

MMPファミリーのほとんどのメンバーは、N末端のプロペプチド、触媒ドメイン、C末端のヘモペキシン様ドメイン、という3つの良く保存された明確なドメインから構成される。プロペプチドは約80–90アミノ酸からなり、チオール基を介して触媒亜鉛原子と相互作用するシステイン残基が含まれている。プロペプチドには高度に保存された配列（. . .PRCGXPD. . .）が存在する。MMPファミリーの全てのメンバーは潜在型（latent form）として産生され、タンパク質分解によるプロペプチドの除去によって酵素前駆体が活性化される。

Most members of the MMP family are organized into three basic, distinctive, and well-conserved domains based on structural considerations: an amino-terminal propeptide; a catalytic domain; and a hemopexin-like domain at the carboxy-terminal. The propeptide consists of approximately 80–90 amino acids containing a cysteine residue, which interacts with the catalytic zinc atom via its side chain thiol group. A highly conserved sequence (. . .PRCGXPD. . .) is present in the propeptide. Removal of the propeptide by proteolysis results in zymogen activation, as all members of the MMP family are produced in a latent form.

触媒ドメインには2つの亜鉛イオンが含まれ、少なくとも1つのカルシウムイオンがさまざまな残基に配位している。2つの亜鉛イオンのうちの1つは活性部位に位置し、MMPの触媒過程に関与している。2つ目の亜鉛イオンとカルシウムイオンは触媒亜鉛から約12 Å離れて位置している。触媒亜鉛イオンはMMPのタンパク質分解活性に必要不可欠であり、触媒亜鉛に配位する3つのヒスチジン残基は全てのMMPで保存されている。触媒ドメインに位置する2つ目の亜鉛イオンとカルシウムイオンの役割はあまり理解されていないが、MMPはこれらのイオンを高い親和性で結合することが示されている。

The catalytic domain contains two zinc ions and at least one calcium ion coordinated to various residues. One of the two zinc ions is present in the active site and is involved in the catalytic processes of the MMPs. The second zinc ion (also known as structural zinc) and the calcium ion are present in the catalytic domain approximately 12 Å away from the catalytic zinc. The catalytic zinc ion is essential for the proteolytic activity of MMPs; the three histidine residues that coordinate with the catalytic zinc are conserved among all the MMPs. Little is known about the roles of the second zinc ion and the calcium ion within the catalytic domain, but the MMPs are shown to possess high affinities for structural zinc and calcium ions.

MMP-3（赤）と複合体を形成したTIMP-1（英語版）（青）の構造。TIMP-1のCys1（緑）が触媒となる亜鉛（紫）に対してキレートを形成している。カルシウムイオン（黄）も示されている。PymolによるPDB: 1UEA​のレンダリング。見やすさのため、非対称単位中の一部のみが示されている。TIMP-1 (blue) in complex with MMP-3 (red). Note the Cys1 (green) TIMP-1 chelating to the catalytic zinc (purple). Calcium ions (yellow) are also shown. Based on the PyMOL rendering of PDB 1UEA. For simplicity, the other MMP-3 monomer complexed with its respective TIMP-1 is not shown.

MMP-3の触媒ドメインはTIMP（英語版）（tissue inhibitor of metalloproteinase）によって阻害される。TIMPのN末端断片は、MMP-3の活性部位の溝にペプチド基質のように結合する。TIMPのCys1残基は触媒亜鉛とキレートを形成し、触媒グルタミン酸残基（Glu202）のカルボン酸酸素の1つと水素結合を形成する。これらの相互作用は酵素の機能に必要不可欠な、亜鉛に結合した水分子を追い出す。TIMPによる水分子の喪失と活性部位の遮断によって、酵素反応は不可能となる[17]。

The catalytic domain of MMP-3 can be inhibited by tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs). The n-terminal fragment of the TIMP binds in the active site cleft much like the peptide substrate would bind. The Cys1 residue of the TIMP chelates to the catalytic zinc and forms hydrogen bonds with one of the carboxylate oxygens of the catalytic glutamate residue (Glu202, see mechanism below). These interactions force the zinc-bound water molecule that is essential to the enzyme's function to leave the enzyme. The loss of the water molecule and the blocking of the active site by TIMP disable the enzyme.[17]

MMPのヘモペキシン様ドメインは高度に保存されており、血漿タンパク質ヘモペキシンと配列が類似している。ヘモペキシン様ドメインは基質結合やTIMPとの相互作用に関与していることが示されている[18]。

The hemopexin-like domain of MMPs is highly conserved and shows sequence similarity to the plasma protein, hemopexin. The hemopexin-like domain has been shown to play a functional role in substrate binding and/or in interactions with the tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs), a family of specific MMP protein inhibitors.[18]

機構Mechanism[編集]

MMP-3の反応機構は、全てのMMPでみられる一般的機構のバリエーションである。活性部位では、グルタミン酸残基（Glu202）と触媒ドメインに位置する亜鉛イオンの1つに水分子が配位している。まず、配位水分子がペプチド基質の切断が起こりやすい（scissile）炭素に求核攻撃を行い、同時にグルタミン酸は水分子からプロトンを引き抜く。引き抜かれたプロトンは、scissileアミドの窒素原子によってグルタミン酸から脱離する。その結果、亜鉛原子に配位する四面体型のジェミナルジオレート中間体が形成される[19]。アミド産物が活性部位から放出されるためには、scissileアミドは配位した水分子から2つ目のプロトンを引き抜く必要がある[20]。 一方サーモリシン（他のメタロプロテイナーゼ）では、アミド産物は中性（R-NH2）型で放出されることが示されている[21][22]。カルボン酸産物は水分子が亜鉛イオンを攻撃してカルボン酸産物に置き換わった後に放出される[23]。カルボン酸産物の放出は反応の律速段階であると考えられている[22]。

The mechanism for MMP-3 is a variation on a larger theme seen in all matrix metalloproteinases. In the active site, a water molecule is coordinated to a glutamate residue (Glu202) and one of the zinc ions present in the catalytic domain. First, the coordinated water molecule performs a nucleophilic attack on the peptide substrate's scissile carbon while the glutamate simultaneously abstracts a proton from the water molecule. The abstracted proton is then removed from the glutamate by the nitrogen of the scissile amide. This forms a tetrahedral gem-diolate intermediate that is coordinated to the zinc atom.[19] In order for the amide product to be released from the active site, the scissile amide must abstract a second proton from the coordinated water molecule.[20] Alternatively, it has been shown for thermolysin (another metalloproteinase) that the amide product can be released in its neutral (R-NH2) form.[21][22] The carboxylate product is released after a water molecule attacks the zinc ion and displaces the carboxylate product.[23] The release of the carboxylate product is thought to be the rate-limiting step in the reaction.[22]

機構に直接関与する水分子に加えて、2つ目の水分子がMMP-3の活性部位の一部をなっていることが示唆されている。この補助的な水分子はジェミナルジオレート中間体を安定化するとともに、形成のための活性化エネルギーを低下させることで遷移状態を安定化していると考えられている[19][24]。

In addition to the water molecule directly involved in the mechanism, a second water molecule is suggested to be a part of the MMP-3 active site. This auxiliary water molecule is thought to stabilize the gem-diolate intermediate as well as the transition states by lowering the activation energy for their formation.[19][24] This is demonstrated in the mechanism and reaction coordinate diagram below.

補助的な水分子を伴うMMP-3の触媒機構。示されている電荷は形式電荷である。The catalytic mechanism for MMP-3 with an auxiliary water molecule. Charges shown are formal charges.

疾患との関係Disease relevance[編集]

MMP-3は、血液脳関門（BBB）の破壊による外傷性脳損傷（TBI）の影響の悪化への関与が示唆されている。さまざまな研究により、脳外傷の後には炎症応答が開始され、脳内のMMPの産生が増加することが示されている[25][26]。MMP-3ノックアウトマウスを用いて行われた研究では、MMP-3は外傷性損傷後のBBBの透過性を増加させることが示されている[27]。野生型マウスはノックアウトマウスと比較して、TBI後のクローディン5（英語版）とオクルディンレベルが低いことが示されている。クローディンとオクルディンはBBBの細胞間のタイトジャンクションの形成に必要不可欠なタンパク質である[28][29]。野生型マウスとノックアウトマウス由来の未損傷の組織を活性型MMP-3で処理すると、どちらの組織でもクローディン5、オクルディン、ラミニンα1（基底板（英語版）（basal lamina）タンパク質）の低下がみられることから、MMP-3はタイトジャンクションと基底板タンパク質の破壊に直接関与していることが示唆される。

MMP-3 has been implicated in exacerbating the effects of traumatic brain injury (TBI) through its disruption of the blood-brain barrier (BBB). Different studies have shown that after the brain undergoes trauma and inflammation has begun, MMP production in the brain is increased.[25][26] In a study conducted using MMP-3 wild type (WT) and knockout (KO) mice, MMP-3 was shown to increase BBB permeability after traumatic injury.[27] The WT mice were shown to have lower claudin-5 and occludin levels than the KO mice after TBI. Claudin and occludin are proteins that are essential for the formation of the tight junctions between the cells of the blood-brain barrier.[28][29] Tissue from uninjured WT and KO mice brains was also treated with active MMP-3. Both the WT and KO tissues showed a drop in claudin-5, occludin, and laminin-α1 (a basal lamina protein), suggesting that MMP-3 directly destroys tight junction and basal lamina proteins.

MMP-3は脊髄損傷後には、血液脳関門に機能的に相当する血液脊髄関門（BSCB）[30]を損傷する。野生型マウスとノックアウトマウスと用いて行われた同様の研究では、脊髄損傷後の野生型マウスではノックアウトマウスよりもBSCBの透過性が高く、MMP-3がBSCBの透過性を高めることが示されている。同じ研究では、脊髄組織がMMP-3阻害剤で処理された際には、BSCBの透過性が低下することも示されている。これらの結果は、MMP-3の存在は脊髄損傷後にBSCBの透過性を高める役割を果たすことを示唆している[31]。BBBの場合と同様に、MMP-3はクローディン5、オクルディン、ZO-1（英語版）（他のタイトジャンクションタンパク質）を分解することでこの損傷を行っていることが示されている。

MMP-3 also does damage to the blood-spinal cord barrier (BSCB), the functional equivalent of the blood-brain barrier,[30] after spinal cord injury (SCI). In a similar study conducted using MMP-3 WT and KO mice, MMP-3 was shown to increase BSCB permeability, with the WT mice showing greater BSCB permeability than the KO mice after spinal cord injury. The same study also found decreased BSCB permeability when spinal cord tissues were treated with a MMP-3 inhibitor. These results suggest that the presence of MMP-3 serves to increase BSCB permeability after SCI.[31] The study showed that MMP-3 accomplishes this damage by degrading claudin-5, occludin, and ZO-1 (another tight junction protein), similar to how MMP-3 damages the BBB.

BBBやBSCBの透過性の増加によって、より多くの好中球が脳や脊髄の炎症部位へ浸潤できるようになる[27]。好中球はMMP-9を持っており[32]、これもオクルディンを分解することが示されている[33]。これによってBBBとBSCBはさらに破壊される[34]。

The increase in blood-brain barrier and blood-spinal cord barrier permeability allows for more neutrophils to infiltrate the brain and spinal cord at the site of inflammation.[27] Neutrophils carry MMP-9.,[32] which has also been shown to degrade occludin.[33] This leads to further disruption of the BBB and BSCB[34]

出典References[編集]

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関連文献Further reading[編集]

外部リンクExternal links[編集]

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