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利用者:YasuakiH/Allosteric regulation

日本語版：アロステリック効果

以下は 英語版 Allosteric regulation の2020-03-15T06:36:50(UTC)版から翻訳

概要

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酵素のアロステリック制御

In biochemistry, allosteric regulation (or allosteric control) is the regulation of an enzyme by binding an effector molecule at a site other than the enzyme's active site.

生化学では、アロステリック調節 (allosteric regulation; またはアロステリック制御; allosteric control) とは、酵素の活性部位以外の部位でエフェクター分子を結合させて酵素を制御することである[1]。

The site to which the effector binds is termed the allosteric site or regulatory site. Allosteric sites allow effectors to bind to the protein, often resulting in a conformational change involving protein dynamics. Effectors that enhance the protein's activity are referred to as allosteric activators, whereas those that decrease the protein's activity are called allosteric inhibitors.

エフェクターが結合する部位は、アロステリック部位 (allosteric site) または調節部位 (regulatory site) と呼ばれている。アロステリック部位はエフェクターがタンパク質に結合することを可能にし、多くの場合、タンパク質のダイナミクス (英語版) に関わるコンホメーション変化をもたらす。タンパク質の活性を高めるエフェクターはアロステリック活性化剤 (allosteric activator) と呼ばれ、タンパク質の活性を低下させるエフェクターはアロステリック阻害剤 (allosteric inhibitor) と呼ばれる。

Allosteric regulations are a natural example of control loops, such as feedback from downstream products or feedforward from upstream substrates. Long-range allostery is especially important in cell signaling. Allosteric regulation is also particularly important in the cell's ability to adjust enzyme activity.

アロステリック調節は、下流の産物からのフィードバック (英語版) や上流の基質からのフィードフォワード (英語版) などの制御ループの自然な例である。長距離アロステリーは、細胞シグナル伝達において特に重要である[2]。また、アロステリック調節はまた、酵素活性を調整する細胞の能力においても特に重要である。


The term allostery comes from the Ancient Greek allos (Template:Wiktgrc), "other", and stereos (Template:Wiktgrc), "solid (object)". This is in reference to the fact that the regulatory site of an allosteric protein is physically distinct from its active site.

アロステリー (allostery) という用語は、古代ギリシャ語の allos (other; 他の) と stereos (solid; 固体) に由来している。これは、アロステリック・タンパク質の調節部位がその活性部位と物理的に異なるという事実に関連している。

モデル / Models

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A – Active site
B – Allosteric site
C – Substrate
D – Inhibitor
E – Enzyme
This is a diagram of allosteric regulation of an enzyme. A – 活性部位
B – アロステリック部位
C – 基質
D – 阻害剤
E – 酵素 酵素のアロステリック調節の図

Many allosteric effects can be explained by the concerted MWC model put forth by Monod, Wyman, and Changeux, or by the sequential model described by Koshland, Nemethy, and Filmer. Both postulate that protein subunits exist in one of two conformations, tensed (T) or relaxed (R), and that relaxed subunits bind substrate more readily than those in the tense state. The two models differ most in their assumptions about subunit interaction and the preexistence of both states. For proteins in which subunits exist in more than two conformations, the allostery landscape model described by Cuendet, Weinstein, and LeVine, can be used.

多くのアロステリック効果は、Monod、Wyman、Changeuxによって提唱された協奏MWCモデル (英語版) [3]、またはKoshland、Nemethy、Filmerによって説明された逐次モデル (英語版) [4]によって説明することができる。どちらも、タンパク質のサブユニットが緊張 (T; tensed) または緩和 (R; relaxed) の2つのコンホメーションのいずれかに存在し、その緩和サブユニットは、緊張状態よりも基質に結合しやすいと仮定している。2つのモデルは、サブユニットの相互作用と両方の状態の事前存在についての仮定が最も異なっている。サブユニットが2つ以上のコンホメーションで存在するタンパク質の場合、Cuendet、Weinstein、LeVine[5]によって説明されたアロステリー・ランドスケープモデルを使用することができる。

協奏モデル / Concerted model

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The concerted model of allostery, also referred to as the symmetry model or MWC model, postulates that enzyme subunits are connected in such a way that a conformational change in one subunit is necessarily conferred to all other subunits. Thus, all subunits must exist in the same conformation. The model further holds that, in the absence of any ligand (substrate or otherwise), the equilibrium favors one of the conformational states, T or R. The equilibrium can be shifted to the R or T state through the binding of one ligand (the allosteric effector or ligand) to a site that is different from the active site (the allosteric site).

アロステリー協奏モデル (concerted model) は、対称性モデル (シンメトリーモデル) またはMWCモデルとも呼ばれ、1つの酵素サブユニットのコンホメーション変化が他のすべてのサブユニットに必ず付与されるように酵素のサブユニットが接続されていると仮定している。したがって、すべてのサブユニットは同じコンホメーションで存在する必要がある。このモデルはさらに、リガンド (基質またはその他) が存在しない場合は、平衡状態はTまたはRのいずれかのコンホメーション状態であることを保持する。平衡は、1つのリガンド (アロステリック・エフェクター (allosteric effector) またはリガンド) が活性部位 (アロステリック部位) とは異なる部位に結合することにより、RまたはT状態にシフトできる。

逐次モデル / Sequential model

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The sequential model of allosteric regulation holds that subunits are not connected in such a way that a conformational change in one induces a similar change in the others. Thus, all enzyme subunits do not necessitate the same conformation. Moreover, the sequential model dictates that molecules of a substrate bind via an induced fit protocol. While such an induced fit converts a subunit from the tensed state to relaxed state, it does not propagate the conformational change to adjacent subunits. Instead, substrate-binding at one subunit only slightly alters the structure of other subunits so that their binding sites are more receptive to substrate. To summarize:

  • subunits need not exist in the same conformation
  • molecules of substrate bind via induced-fit protocol
  • conformational changes are not propagated to all subunits

アロステリック調節の逐次モデル (sequential model) は、サブユニットが、1つのコンホメーション変化が他のサブユニットの同様の変化を誘発するような方法では接続されていないことを保持します。したがって、すべての酵素サブユニットは同じコンホメーションを必要とするわけではない。さらに、逐次モデルでは、基質の分子が誘導適合プロトコルを介して結合することを規定している。このような誘導適合は、サブユニットを緊張状態から弛緩状態に変換するのだが、コンホメーション変化を隣接するサブユニットに伝播させない。その代わりに、あるサブユニットでの基質結合は、他のサブユニットの構造をわずかに変化させるだけなので、それらの結合部位は基質に対してより受容性を持つ。

要約すると。

  • サブユニットは同じコンホメーションで存在する必要はない
  • 基質の分子は誘導適合プロトコルを介して結合する
  • コンホメーション変化はすべてのサブユニットに伝搬しない

モルフェインモデル / Morpheein model

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The morpheein model of allosteric regulation is a dissociative concerted model.

A morpheein is a homo-oligomeric structure that can exist as an ensemble of physiologically significant and functionally different alternate quaternary assemblies. Transitions between alternate morpheein assemblies involve oligomer dissociation, conformational change in the dissociated state, and reassembly to a different oligomer. The required oligomer disassembly step differentiates the morpheein model for allosteric regulation from the classic MWC and KNF models.

Porphobilinogen synthase (PBGS) is the prototype morpheein.

アロステリック調節のモルフェイン（英語版）モデル(morpheein model)は、解離性協奏モデルである[6]。

モルフェインは、生理学的に重要で機能的に異なる第四級集合体の集合として存在することができるホモオリゴマー構造(homo-oligomeric structure)である。代替モルフェイン集合体間の遷移には、オリゴマーの解離、解離状態でのコンホメーション変化、および別のオリゴマーへの再構築が含まれる。必要なオリゴマー分解ステップは、アロステリック調節のためのモルフェインモデルを、古典的なMWCとKNFモデルと区別している。

ポルフォビリノーゲンシンターゼ(PBGS)は、モルフェインの原型(prototype)である。

アンサンブルモデル / Ensemble models

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Ensemble models of allosteric regulation enumerate an allosteric system's statistical ensemble as a function of its potential energy function, and then relate specific statistical measurements of allostery to specific energy terms in the energy function (such as an intermolecular salt bridge between two domains). Ensemble models like the ensemble allosteric model and allosteric Ising model assume that each domain of the system can adopt two states similar to the MWC model. The allostery landscape model introduced by Cuendet, Weinstein, and LeVine allows for the domains to have any number of states and the contribution of a specific molecular interaction to a given allosteric coupling can be estimated using a rigorous set of rules. Molecular dynamics simulations can be used to estimate a system's statistical ensemble so that it can be analyzed with the allostery landscape model.

アロステリック調節のアンサンブルモデル(ensemble model)は、アロステリックシステムの統計的アンサンブルをその潜在的エネルギー関数 (英語版) の関数として列挙し、アロステリーの特定の統計測定をエネルギー関数の特定のエネルギー項(2つのドメイン間の分子間塩橋など)に関連付けるものである[7]。アンサンブル・アロステリックモデル[8]やアロステリック・イジングモデル[9]のようなアンサンブルモデルは、システムの各ドメインがMWCモデルと同様に2つの状態を採用できることを前提としている。Cuendet、Weinstein、LeVine[5]によって導入されたアロステリー・ランドスケープモデルでは、ドメインが任意の数の状態を持つことができ、特定のアロステリック結合への特定の分子相互作用の寄与を、厳密なルールセットを用いて推定することができる。分子動力学シミュレーションを使用して、システムの統計的アンサンブルを推定し、アロステリー・ランドスケープモデルで解析することができる。

アロステリック・モジュレーション / Allosteric modulation

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→詳細は「en:Allosteric modulator」を参照

Allosteric modulation is used to alter the activity of molecules and enzymes in biochemistry and pharmacology. For comparison, a typical drug is made to bind to the active site of an enzyme which thus prohibits binding of a substrate to that enzyme causing a decrease in enzyme activity. Allosteric modulation occurs when an effector binds to an allosteric site (also known as a regulatory site) of an enzyme and alters the enzyme activity. Allosteric modulators are designed to fit the allosteric site to cause a conformational change of the enzyme, in particular a change in the shape of the active site, which then causes a change in its activity. In contrast to typical drugs, modulators are not competitive inhibitors. They can be positive (activating) causing an increase of the enzyme activity or negative (inhibiting) causing a decrease of the enzyme activity. The use of allosteric modulation allows the control of the effects of specific enzyme activities; as a result, allosteric modulators are very effective in pharmacology. In a biological system, allosteric modulation can be difficult to distinguish from modulation by substrate presentation.

アロステリック・モジュレーション (allosteric modulation (英語版) ) は、生化学や薬理学において分子や酵素の活性を変化させるために使用される。比較のために、典型的な薬剤は酵素の活性部位に結合するように作られているため、それにより酵素への基質の結合が阻害され、酵素活性の低下を引き起こす。アロステリック・モジュレーションは、エフェクターが酵素のアロステリック部位 (調節部位としても知られている)に結合し、酵素活性を変化させるときに発生する。アロステリック調節因子 (allosteric modulator, またはアロステリック・モジュレーター)は、アロステリック部位に適合するように設計されており、酵素のコンホメーション変化 - 特に活性部位の形状の変化 - を引き起こし、それが次にその活性の変化を引き起こす。典型的な薬剤とは対照的に、モジュレーターは競合阻害剤ではない。それらは、酵素活性の増加をもたらす陽性(活性化)または酵素活性の減少をもたらす陰性(阻害)のいずれかである。アロステリック・モジュレーションを使用すると、特定の酵素活性の効果を制御でき、その結果、アロステリック調節因子は薬理学において非常に有効である[10]。生物学的システムにおいて、アロステリック・モジュレーションは、基質提示 (英語版) によるモジュレーション(調節)との区別が難しい場合がある。

エネルギーセンシングモデル / Energy sensing model

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An example of this model is seen with the Mycobacterium tuberculosis, a bacterium that is perfectly suited to adapt to living in the macrophages of humans. The enzyme's sites serve as a communication between different substrates. Specifically between AMP and G6P. Sites like these also serve as a sensing mechanism for the enzyme's performance.

このモデルの例は、ヒトのマクロファージでの生活に完全に適応するのに適した細菌である結核菌 (Mycobacterium tuberculosis) に見られる。酵素の部位は、異なる基質間のコミュニケーションとして機能する。具体的にはAMPとG6Pの間。このような部位は、酵素の性能を感知する仕組みとしても機能している[11]。

ポジティブ・モジュレーション / Positive modulation

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Positive allosteric modulation (also known as allosteric activation) occurs when the binding of one ligand enhances the attraction between substrate molecules and other binding sites. An example is the binding of oxygen molecules to hemoglobin, where oxygen is effectively both the substrate and the effector. The allosteric, or "other", site is the active site of an adjoining protein subunit. The binding of oxygen to one subunit induces a conformational change in that subunit that interacts with the remaining active sites to enhance their oxygen affinity. Another example of allosteric activation is seen in cytosolic IMP-GMP specific 5'-nucleotidase II (cN-II), where the affinity for substrate GMP increases upon GTP binding at the dimer interface.

ポジティブ・アロステリック・モジュレーション (アロステリック活性化剤としても知られている) は、あるリガンドの結合が基質分子と他の結合部位との間の引力を高めるときに発生する。一例は、酸素分子のヘモグロビンへの結合であり、酸素は実質的に基質とエフェクターの両方を担っている。アロステリック、または「その他」の部位は、隣接するタンパク質サブユニットの活性部位である。1つのサブユニットへの酸素の結合は、残りの活性部位と相互作用してそれらの酸素親和性を高めるため、そのサブユニットのコンホメーション変化を誘発する。アロステリック活性化のもう一つの例は、細胞質の IMP-GMP specific 5'-nucleotidase II (cN-II) に見られるもので、二量体界面でのGTP結合時に基質GMPに対する親和性が増加する。

ネガティブ・モジュレーション / Negative modulation

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Negative allosteric modulation (also known as allosteric inhibition) occurs when the binding of one ligand decreases the affinity for substrate at other active sites. For example, when 2,3-BPG binds to an allosteric site on hemoglobin, the affinity for oxygen of all subunits decreases. This is when a regulator is absent from the binding site.

ネガティブ・アロステリック・モジュレーション (アロステリック阻害剤としても知られている)は、あるリガンドの結合が他の活性部位の基質に対する親和性を低下させるときに起こる。例えば、2,3-BPG (英語版) がヘモグロビン上のアロステリック部位に結合すると、すべてのサブユニットの酸素に対する親和性が低下する。これは、調節剤(regulator)が結合部位に存在しない場合である。

Direct thrombin inhibitors provides an excellent example of negative allosteric modulation. Allosteric inhibitors of thrombin have been discovered that could potentially be used as anticoagulants.

ダイレクト・トロンビン阻害剤 (英語版) は、ネガティブ・アロステリック・モジュレーションの優れた例を提供する。トロンビンのアロステリック阻害剤は、潜在的に抗凝固剤として使用できる可能性があることが発見されている。

Another example is strychnine, a convulsant poison, which acts as an allosteric inhibitor of the glycine receptor. Glycine is a major post-synaptic inhibitory neurotransmitter in mammalian spinal cord and brain stem. Strychnine acts at a separate binding site on the glycine receptor in an allosteric manner; i.e., its binding lowers the affinity of the glycine receptor for glycine. Thus, strychnine inhibits the action of an inhibitory transmitter, leading to convulsions.

別の例は、グリシン受容体 (英語版) のアロステリック阻害剤として作用する痙攣毒であるストリキニーネである。グリシンは、哺乳類の脊髄および脳幹における主要なシナプス後抑制性神経伝達物質である。ストリキニーネは、アロステリックな方法でグリシン受容体上の別の結合部位で作用し、グリシン受容体のグリシンに対する親和性を低下させる。このように、ストリキニーネは抑制性伝達物質の作用を阻害し、痙攣を引き起こす。


Another instance in which negative allosteric modulation can be seen is between ATP and the enzyme phosphofructokinase within the negative feedback loop that regulates glycolysis. Phosphofructokinase (generally referred to as PFK) is an enzyme that catalyses the third step of glycolysis: the phosphorylation of fructose-6-phosphate into fructose 1,6-bisphosphate. PFK can be allosterically inhibited by high levels of ATP within the cell. When ATP levels are high, ATP will bind to an allosteoric site on phosphofructokinase, causing a change in the enzyme's three-dimensional shape. This change causes its affinity for substrate (fructose-6-phosphate and ATP) at the active site to decrease, and the enzyme is deemed inactive. This causes glycolysis to cease when ATP levels are high, thus conserving the body's glucose and maintaining balanced levels of cellular ATP. In this way, ATP serves as a negative allosteric modulator for PFK, despite the fact that it is also a substrate of the enzyme.

ネガティブ・アロステリック・モジュレーションを見られるもう1つの例は、解糖系を調節するネガティブ・フィードバックループ内のATPと酵素ホスホフルクトキナーゼの間である。ホスホフルクトキナーゼ (一般的にPFKと呼ばれる) は、解糖の第三ステップであるフルクトース-6-リン酸のリン酸からフルクトース1,6-二リン酸フルクトースへのリン酸化を触媒する酵素である。PFKは、細胞内の高レベルのATPによってアロステリックに阻害される。ATPレベルが高い場合、ATPは、スホフルクトキナーゼ上のアロステリック部位に結合し、酵素の三次元形状の変化を引き起こす。この変化により、活性部位での基質 (フルクトース-6-リン酸とATP) に対する親和性が低下し、酵素は不活性と見なされる。これにより、ATPレベルが高くなると解糖作用が停止し、体内のブドウ糖が保存され、細胞内のATPレベルのバランスが維持される。このようにして、ATPは酵素の基質でもあるにもかかわらず、PFKのネガティブアロステリック調節因子としての役割を果たしている。

種類 / Types

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ホモトロピック Homotropic

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A homotropic allosteric modulator is a substrate for its target enzyme, as well as a regulatory molecule of the enzyme's activity. It is typically an activator of the enzyme. For example, O2 and CO are homotropic allosteric modulators of hemoglobin. Likewise, in IMP/GMP specific 5' nucleotidase, binding of one GMP molecule to a single subunit of the tetrameric enzyme leads to increased affinity for GMP by the subsequent subunits as revealed by sigmoidal substrate versus velocity plots.

ホモトロピック・アロステリック調節因子は、その標的酵素の基質であると同時に、酵素活性の調節分子でもある。これは通常、酵素の活性化剤である[1]。例えば、O2およびCOは、ヘモグロビンのホモトロピック・アロステリック調節因子である。同様に、IMP/GMP specific 5' nucleotidase では、四量体酵素の単一サブユニットに1つのGMP分子が結合すると、シグモイド基質対速度プロットで明らかにされるように、後続のサブユニットによるGMPへの親和性が増大する[1]。

ヘテロトロピック Heterotropic

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A heterotropic allosteric modulator is a regulatory molecule that is not the enzyme's substrate. It may be either an activator or an inhibitor of the enzyme. For example, H+, CO2, and 2,3-bisphosphoglycerate are heterotropic allosteric modulators of hemoglobin. Once again, in IMP/GMP specific 5' nucleotidase, binding of GTP molecule at the dimer interface in the tetrameric enzyme leads to increased affinity for substrate GMP at the active site indicating towards K-type heterotropic allosteric activation.

As has been amply highlighted above, some allosteric proteins can be regulated by both their substrates and other molecules. Such proteins are capable of both homotropic and heterotropic interactions.

ヘテロトロピック・アロステリック調節因子は、酵素の基質ではない調節分子である。それは、酵素の活性化剤または阻害剤のいずれかであり得る。例えば、H+、CO2、2,3-bisphosphoglycerate (英語版) は、ヘモグロビンのヘテロトロピック・アロステリック調節因子である[12]。再び IMP/GMP specific 5' nucleotidase において、四量体酵素の二量体界面でのGTP分子の結合により、K型ヘテロトロピック・アロステリック活性化を示す活性部位での基質GMPに対する親和性が増加する[1]。

上記で十分に強調されているように、いくつかのアロステリック・タンパク質は、それらの基質と他の分子の両方によって調節することができる。このようなタンパク質は、ホモトロピック相互作用とヘテロトロピック相互作用の両方が可能である[1]。

必須活性化剤 Essential Activators

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Some allosteric activators are referred to as "essential", or "obligate" activators, in the sense that in their absence, the activity of their target enzyme activity is very low or negligible, as is the case with N-acetylglutamate's activity on carbamoyl phosphate synthetase I, for example.

一部のアロステリック活性化剤は、Ｎ-アセチルグルタミン酸のカルバモイルリン酸合成酵素I (英語版) に対する活性の場合のように、その不在下では、標的酵素活性の活性が非常に低いか、または無視できる程度の活性であるという意味で「必須(essential)」または「絶対(obligate)」活性化剤と呼ばれている[13][14]。

非調節アロステリー / Non-regulatory allostery

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A non-regulatory allosteric site is any non-regulatory component of an enzyme (or any protein), that is not itself an amino acid. For instance, many enzymes require sodium binding to ensure proper function. However, the sodium does not necessarily act as a regulatory subunit; the sodium is always present and there are no known biological processes to add/remove sodium to regulate enzyme activity. Non-regulatory allostery could comprise any other ions besides sodium (calcium, magnesium, zinc), as well as other chemicals and possibly vitamins.

非調節アロステリック部位(non-regulatory allosteric site)は、酵素(または任意のタンパク質)の非調節性成分であり、それ自体はアミノ酸ではない。たとえば、多くの酵素は適切な機能を保証するためにナトリウム結合を必要とする。しかし、ナトリウムは必ずしも調節サブユニットとして作用するわけではなく、ナトリウムは常に存在し、酵素活性を調節するためにナトリウムを添加/除去する生物学的プロセスは知られていない。非調節アロステリーは、ナトリウム以外のイオン (カルシウム、マグネシウム、亜鉛) 、他の化学物質、そしておそらくビタミンを含む。

薬理学 / Pharmacology

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Allosteric modulation of a receptor results from the binding of allosteric modulators at a different site (a "regulatory site") from that of the endogenous ligand (an "active site") and enhances or inhibits the effects of the endogenous ligand. Under normal circumstances, it acts by causing a conformational change in a receptor molecule, which results in a change in the binding affinity of the ligand. In this way, an allosteric ligand modulates the receptor's activation by its primary orthosteric ligand, and can be thought to act like a dimmer switch in an electrical circuit, adjusting the intensity of the response.

受容体のアロステリック調節は、内因性リガンド(活性部位)とは異なる部位(調節部位)にアロステリック調節剤が結合し、内因性リガンドの効果を増強または抑制することで生じる。通常の状況下では、受容体分子のコンホメーション変化を引き起こすことで作用し、リガンドの結合親和性を変化させる。このようにして、アロステリック・リガンドは、主要なオルソステリック・リガンドによって受容体の活性化を調節し、電気回路の調光スイッチのように作用し、応答の強度を調節すると考えられる。

For example, the GABAA receptor has two active sites that the neurotransmitter gamma-aminobutyric acid (GABA) binds, but also has benzodiazepine and general anaesthetic agent regulatory binding sites. These regulatory sites can each produce positive allosteric modulation, potentiating the activity of GABA. Diazepam is an positive allosteric modulator at the benzodiazepine regulatory site, and its antidote flumazenil is an antagonist.

More recent examples of drugs that allosterically modulate their targets include the calcium-mimicking cinacalcet and the HIV treatment maraviroc.

例えば、GABAA受容体は、神経伝達物質であるγ-アミノ酪酸 (GABA) が結合する2つの活性部位を持っているが、ベンゾジアゼピンおよび全身麻酔薬の調節結合部位も持っている。これらの調節部位はそれぞれ、ポジティブ・アロステリック・モジュレーションを生成し、GABAの活性を強化する。ジアゼパムは、ベンゾジアゼピン調節部位でポジティブ・アロステリック調節因子であり、その解毒剤フルマゼニルはアンタゴニストである。

標的をアロステリックに調節する薬物の最近の例としては、カルシウム擬態シナカルセトやHIV治療薬のマラビロクなどがある。

薬物標的としてのアロステリック部位 Allosteric sites as drug targets

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Allosteric sites may represent a novel drug target. There are a number of advantages in using allosteric modulators as preferred therapeutic agents over classic orthosteric ligands. For example, G protein-coupled receptor (GPCR) allosteric binding sites have not faced the same evolutionary pressure as orthosteric sites to accommodate an endogenous ligand, so are more diverse. Therefore, greater GPCR selectivity may be obtained by targeting allosteric sites. This is particularly useful for GPCRs where selective orthosteric therapy has been difficult because of sequence conservation of the orthosteric site across receptor subtypes. Also, these modulators have a decreased potential for toxic effects, since modulators with limited co-operativity will have a ceiling level to their effect, irrespective of the administered dose. Another type of pharmacological selectivity that is unique to allosteric modulators is based on co-operativity. An allosteric modulator may display neutral co-operativity with an orthosteric ligand at all subtypes of a given receptor except the subtype of interest, which is termed "absolute subtype selectivity". If an allosteric modulator does not possess appreciable efficacy, it can provide another powerful therapeutic advantage over orthosteric ligands, namely the ability to selectively tune up or down tissue responses only when the endogenous agonist is present. Oligomer-specific small molecule binding sites are drug targets for medically relevant morpheeins.

アロステリック部位は、新しい薬物標的を表す可能性がある。古典的なオルソステリック・リガンドよりも好ましい治療薬としてアロステリック調節因子を使用することには多くの利点がある。例えば、Gタンパク質共役型受容体(GPCR)のアロステリック結合部位は、内因性リガンドを収容するためのオルソステリック部位(orthosteric sites)のような進化的圧力に直面していないため、より多様である[15]。したがって、アロステリック部位を標的とすることにより、GPCR選択性を高める可能性がある[15]。これは、受容体サブタイプ全体でオルソステリック部位の配列が保存されるために、選択的オルソステリック治療が困難であったGPCRに特に有用である[16]。また、これらのモジュレーターは、投与量にかかわらず、共同性(co-operativity)が限られたモジュレーターがその効果に上限レベルを持つため、毒性効果の可能性が減少する[15]。アロステリック調節因子に特有の別のタイプの薬理学的選択性は、共同性に基づくものである。アロステリック調節因子は、「絶対的サブタイプ選択性」と呼ばれる目的のサブタイプを除いて、所定の受容体のすべてのサブタイプで、オルソステリック・リガンドと中立的な共同性を示す可能性がある[16]。アロステリック調節因子がかなりの有効性を持たない場合、オルソステリック・リガンドを超える別の強力な治療上の利点、すなわち内因性アゴニストが存在する場合にのみ、組織応答を選択的に上昇または下降する能力を提供できる[16]。オリゴマー特有の低分子結合部位は、医学的に関連するモルフェイン（英語版）の薬物標的である[17]。

合成アロステリックシステム / Synthetic allosteric systems

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There are many synthetic compounds containing several noncovalent binding sites, which exhibit conformational changes upon occupation of one site. Cooperativity between single binding contributions in such supramolecular systems is positive if occupation of one binding site enhances the affinity ΔG at a second site, and negative if the affinity isn't highered. Most synthetic allosteric complexes rely on conformational reorganization upon the binding of one effector ligand which then leads to either enhanced or weakened association of second ligand at another binding site. Conformational coupling between several binding sites is in artificial systems usually much larger than in proteins with their usually larger flexibility. The parameter which determines the efficiency (as measured by the ratio of equilibrium constants Krel = KA(E)/KA in presence and absence of an effector E ) is the conformational energy needed to adopt a closed or strained conformation for the binding of a ligand A.

いくつかの非共有結合部位を含む多くの合成化合物があり、これらは1つの部位が占有されるとコンホメーション変化を示す。このような超分子システムにおける単一の結合寄与間の共同性は、1つの結合部位の占有が第2の部位での親和性ΔGを高める場合は正であり、親和性が高くない場合は負である。ほとんどの合成アロステリック複合体は、1つのエフェクター・リガンドの結合時のコンホメーションの再編成に依存している[18][19][20]。これにより、別の結合部位での第2のリガンドの会合が強化または弱化される。いくつかの結合部位間のコンホメーションカップリングは、人工的なシステムでは通常、より大きな柔軟性を持つタンパク質よりもはるかに大きくなる。効率を決定するパラメータ (平衡定数 Krel = KA(E)/KA のエフェクター E の存在下と非存在下での比率で測定) は、リガンド A の結合のために閉じたまたは歪んだコンホメーションを取り入れるために必要なコンホメーションエネルギーである[21]。


In many multivalent supramolecular systems direct interaction between bound ligands can occur, which can lead to large cooperativities. Most common is such a direct interaction between ions in receptors for ion-pairs. This cooperatitiy is often also referred to as allostery, even though conformational changes here are not necessarily triggering binding events.

多くの多価超分子システムでは[22]、結合したリガンド間の直接相互作用が発生する可能性があり、これは大きな協同性につながる可能性がある。最も一般的なのは、イオン対の受容体におけるイオン間のそのような直接的な相互作用である[23][24]。ここでのコンホメーション変化は必ずしも結合イベントを誘発するわけではないが、この協同性はしばしばアロステリーとも呼ばれる。

オンラインリソース / Online resources

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アロステリック・データベース Allosteric database

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Allostery is a direct and efficient means for regulation of biological macromolecule function, produced by the binding of a ligand at an allosteric site topographically distinct from the orthosteric site. Due to the often high receptor selectivity and lower target-based toxicity, allosteric regulation is also expected to play an increasing role in drug discovery and bioengineering. The AlloSteric Database (ASD, http://mdl.shsmu.edu.cn/ASD) provides a central resource for the display, search and analysis of the structure, function and related annotation for allosteric molecules. Currently, ASD contains allosteric proteins from more than 100 species and modulators in three categories (activators, inhibitors, and regulators). Each protein is annotated with detailed description of allostery, biological process and related diseases, and each modulator with binding affinity, physicochemical properties and therapeutic area. Integrating the information of allosteric proteins in ASD should allow the prediction of allostery for unknown proteins, to be followed with experimental validation. In addition, modulators curated in ASD can be used to investigate potential allosteric targets for a query compound, and can help chemists to implement structure modifications for novel allosteric drug design.

アロステリーは、オルソステリック部位とは組織分布的に異なるアロステリック部位にリガンドを結合させることで、生体高分子の機能を直接的かつ効率的に制御することを意味している。多くの場合、受容体の選択性が高く、標的ベースの毒性が低いため、アロステリック調整は、創薬や生体工学においてますます重要な役割を果たすと期待されている。AlloSteric Database (ASD, http://mdl.shsmu.edu.cn/ASD)[25] は、アロステリック分子の構造、機能、および関連するアノテーションを表示、検索、解析するための中心的なリソースを提供している。現在、ASDには100種以上のアロステリック・タンパク質と3つのカテゴリー (活性化剤、阻害剤、調節剤) のモジュレーターが収録されている。各タンパク質には、アロステリー、生物学的プロセス、関連疾患の詳細な説明、各モジュレーターの結合親和性、物理化学的特性、治療領域がアノテーションされている。これらの情報をASDに統合することで、未知のタンパク質のアロステリック発現を予測し、実験的検証を行うことが可能となる。さらに、ASDでキュレーションされたモジュレータは、クエリ化合物の潜在的なアロステリック標的を調査するために使用でき、化学者が新規アロステリック薬物設計のための構造変更を実装するのに役立つ。

アロステリック残基とその予測 Allosteric residues and their prediction

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Not all protein residues play equally important roles in allosteric regulation. The identification of residues that are essential to allostery (so-called “allosteric residues”) has been the focus of many studies, especially within the last decade. In part, this growing interest is a result of their general importance in protein science, but also because allosteric residues may be exploited in biomedical contexts. Pharmacologically important proteins with difficult-to-target sites may yield to approaches in which one alternatively targets easier-to-reach residues that are capable of allosterically regulating the primary site of interest. These residues can broadly be classified as surface- and interior-allosteric amino acids. Allosteric sites at the surface generally play regulatory roles that are fundamentally distinct from those within the interior; surface residues may serve as receptors or effector sites in allosteric signal transmission, whereas those within the interior may act to transmit such signals.

すべてのタンパク質残基がアロステリック調節において等しく重要な役割を果たすわけではない。アロステリーに不可欠な残基 (いわゆる「アロステリック残基」(allosteric residues))の同定は、特に過去10年間の多くの研究の焦点となっている[26][27][28][29][30][31][32][33]。このような関心の高まりは、タンパク質科学におけるアロステリック残基の一般的な重要性の結果であると同時に、アロステリック残基が生物医学的な状況で利用される可能性があるためでもある。薬理学的に重要で、標的部位に困難なタンパク質は、代わりに手の届きやすい残基を標的とすることで、目的の主要部位をアロステリックに調節することができるようになるかもしれない[34]。これらの残基は、表面アロステリックアミノ酸と内部アロステリックアミノ酸に大別される。表面のアロステリック部位は一般的に、内部のアロステリック部位とは根本的に異なる制御的役割を果たす。表面残基は、アロステリックシグナル伝達における受容体またはエフェクター部位として機能するかもしれないが、内部の残基は、そのようなシグナルを伝達するように作用するかもしれない[35]。

参考項目

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参考文献

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外部リンク

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活性
調整
分類
動力学
種類
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