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インスリン抵抗性

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インスリン抵抗性（インスリンていこうせい, Insulin Resistance）とは、膵臓から分泌されるホルモンの一種であるインスリンが、肝臓、脂肪組織、骨格筋といった末梢標的組織において、インスリンの機能が損なわれたり、弱まったり、機能を発揮できない状態を指す。これは2型糖尿病の発症にも関与する極めて重要な病因因子である[1]。

ブドウ糖

ヒトの肝細胞には、肝臓の重量の8 %（大人で100-120 g）までのグリコーゲンを蓄えられる作用がある[2]。骨格筋中ではグリコーゲンは骨格筋重量の1-2 %程度の低い濃度でしか貯蔵できない。筋肉は、体重比で成人男性の42%、同女性の36%を占める[3]。このため体格等にもよるが大人で300g前後のグリコーゲンを蓄えることができる。グリコーゲンホスホリラーゼは、グリコーゲンをグルコース単位に分解する。グリコーゲンはグルコースが一分子少なくなり、遊離するグルコース分子は グルコース-1-リン酸となる[4]。グルコース-1-リン酸が代謝されるには、ホスホグルコムターゼによってグルコース-6-リン酸に変換される必要がある（グリコーゲンホスホリラーゼを参照）。肝臓はグルコース-6-ホスファターゼを持ち、解糖系や糖新生でできたグルコース-6-リン酸のリン酸基を外すことができる。こうしてできたグルコースは血液中に放出され、他の細胞に運ばれる。グルコース-6-ホスファターゼは、グルコースの恒常性維持のための役割をもつ肝臓と腎臓で見られ、網状組織内部原形質の内膜に存在する（グルコース-6-ホスファターゼを参照）。肝臓と腎臓以外の筋肉ではこの酵素を含んでおらず、グルコース-6-リン酸のリン酸基を外してグルコースに変換できないために細胞膜を通過することができず（グルコース-6-リン酸を参照）、筋肉中のグリコーゲンは他臓器でグルコースとして利用することができず、筋肉自らのエネルギー源として使用される。経口的に摂取された糖の2-3割は骨格筋で利用されると言われているが、骨格筋の糖消費が十分でない場合、食後に高血糖が起こる。

脂肪細胞の肥大化

脂肪が過剰に蓄積し、それに伴って脂肪細胞が肥大化すると、内臓に存在する脂肪細胞から遊離脂肪酸が遊離される。この脂肪酸の一部が骨格筋や肝細胞に運ばれ、骨格筋内へ運ばれた脂肪酸はタンパク質分子をリン酸化する酵素であるプロテインキナーゼCを活性化し、更にNF-κBに関連したIκBαのセリン残基をリン酸化する酵素複合体であるIκB kinase (IKK)が活性化され、インスリン受容体基質である「IRS1タンパク」のセリン残基をリン酸化する。この経路で、「IRS1タンパク」がリン酸化されると、正常なリン酸化過程が阻害され、結果的にIRS1以降の信号が伝達されず、インスリン依存のブドウ糖輸送体であるGLUT4を膜に移送できなくなる。GLUT4が機能しにくくなると、グルコースが細胞に取り込まれにくくなる。これが「インスリン抵抗性」と呼ばれる状態である[5]。脂肪細胞からは単球走化性タンパク質であるMCP-1が遊離され、MCP-1は単球を引き寄せ、細胞外に出た単球は活性化されてマクロファージとなる。このマクロファージは脂肪細胞の周囲に集積し、ここから腫瘍壊死因子として知られるTNFαを分泌する。TNFαが受容体に結合すると、セリン・スレオニンキナーゼであるJNK(C-Jun Amino-terminal Kinase)が、インスリン受容体基質「IRS1タンパク」のセリン残基をリン酸化する。この経路でも、前述の仕組みと同様にインスリン抵抗性となる。また、TNFαは、GLUT4の発現を抑制する作用もある。TNFαのこれらの作用は著明なインスリン抵抗性を示す[5]。脂肪細胞から分泌されるアディポネクチンは、TNFαや遊離脂肪酸と異なり、インスリン受容体の感受性を上げるが、脂肪細胞の肥大化によりアディポネクチンの分泌が低下し、結果としてインスリン抵抗性を示す[5]。

星薬科大学の教授、鎌田勝雄は「日本人は『倹約遺伝子』（食べたものを脂肪として蓄積する遺伝子）が発達している」と断言している[5]が、鎌田はこれについての根拠を示していない。

病態

インスリン抵抗性の患者においては、以下のことが起こっていると考えられている

  • インスリン抵抗性は高インスリン血症をきたす。高インスリン血症は以下の機序により生活習慣病の原因となる

検査

最も正確にインスリン抵抗性状態を測定できる方法は、グルコースクランプ法である。「SSPG法」(Stedy State Plasma Glucose) も有用である。

外因性インスリン投与や内因性インスリン分泌を刺激する薬剤の投与が行われておらず、インスリンの分泌機能に支障がなければ、空腹時の血清インスリン値と空腹時血糖からインスリン抵抗性を推定できる。

「HOMA-R指数」（Homeostasis Model Assessment Ratio, Homeostasis Model Assessment as an Index of Insulin Resistance, HOMA-IR)も有効な予測値である。「HOMA-R=IRI (μu/ml ) ×FPG (mg/dL)÷405」が用いられる。量的インスリン感受性検査指数(Quantitative Insulin Sensitivity Check Index)QUICKI index=1/{log insulin (µU/ml) + log glucose (mg/dl)}も用いられるが、内因性のインスリン枯渇や外因性インスリン投与においては利用されるべきではない。

インスリンの過剰分泌

インスリン(Insulin)とは、膵臓のランゲルハンス島にあるβ細胞(Beta Cell)から分泌されるペプチドホルモンである。細胞によるブドウ糖の取り込みを促進し、炭水化物、脂質、タンパク質の代謝を調節し、分裂を促進する効果を通じて細胞分裂と成長を促進し、正常な血糖値を維持する[6]。インスリン抵抗性とは、インスリンが肝臓、脂肪組織、骨格筋といった末梢標的組織において、インスリンの機能が損なわれたり、弱まったり、機能を発揮できない状態を指す。インスリン抵抗性は、二型糖尿病の発症にも関与する極めて重要な病因因子である[1]。

筋肉組織や脂肪組織における末梢インスリン抵抗性が認められる状態のとき、正常な血糖値を維持しようとしてβ細胞からのインスリンの分泌量が増加する。このとき、代償性高インスリン血症(Compensatory Hyperinsulinemia)が起こる[6]。

高血糖になると、膵臓は、血糖値を正常な状態に戻そうとしてさらに多くのインスリンを分泌するが、これは高インスリン血症の原因となる。筋肉細胞や脂肪細胞におけるインスリン感受性は低下し、血糖値は低下せず、インスリン抵抗性に対処するために膵臓のβ細胞は過剰な量のインスリンを分泌しようとする[7]。

血中のインスリン濃度が低いとき、全身の体脂肪で異化作用が起こる。膵臓のβ細胞は血糖値に対して非常に敏感であり、高濃度のブドウ糖に反応する形でインスリンを分泌させる。一方、血糖値が低いときには、インスリンの分泌を阻害する[8]。

インスリンの活性の低下やインスリンの欠如は、血糖値が制御不能となる糖尿病を惹き起こす。糖尿病には「一型」と「二型」がある。前者の場合、自己免疫反応によってβ細胞が破壊されており、インスリンの産生機能は失われ、インスリンが血中に分泌されなくなる。後者においては、β細胞の破壊は一型に比べると際立ってはおらず、自己免疫反応によるものとは異なる。インスリンの分泌量が過剰になると、膵臓のランゲルハンス島の内部にアミロイド(Amyloid)が蓄積していき、これは身体の生理機能を壊滅させる恐れがある[8]。

一型糖尿病の発症について、身体活動が多いか否かは無関係である[9]。

メタボリック症候群

1980年代、スタンフォード大学の教授で内分泌学者、ジェラルド・リーヴン(Gerald Reaven)は、「高血糖(Hyperglycemia)、インスリンの過剰分泌、ならびにインスリン抵抗性、高インスリン血症(Hyperinsulinemia)こそがメタボリック症候群(Metabolic Syndrome)の根本的な原因である」と考え、「高血糖とインスリンの過剰分泌をもたらすのは炭水化物および砂糖・果糖である」とした。1987年、アメリカ国立衛生研究所(The National Institutes of Health)は総意委員会を招集し、糖尿病の予防や治療について、集まった委員たちに議論させた。出席者の1人であったリーヴンは、「Anyone who consumes more carbohydrates has to dispose of the load by secreting more insulin.」（「誰であれ、炭水化物の摂取量が多いほど、その人の体内ではインスリンがさらに分泌され、身体はその処理に追われることになる」）と述べた[10]。1988年、アメリカ糖尿病協会(The American Diabetes Association)が主催した「バンティング講義」(Banting Lecture, インスリンの共同発見者の一人、フレデリック・バンティング〈Frederick Banting, 1891～1941〉に敬意を表して）に出席したリーヴンは、メタボリック症候群は肥満・糖尿病・高血圧とも密接に関係している趣旨を述べた[11][12]。リーヴンは「冠状動脈性心疾患を起こす危険因子の集合体」という概念を提唱し、これを「Syndrome X」と表現した。これに含まれる危険因子の一つがインスリン抵抗性である[12]。

メタボリック症候群を患っているということは、身体がインスリン抵抗性を惹き起こしていることと同義である。インスリン抵抗性は、肥満ならびにメタボリック症候群の特徴である[13]。インスリン抵抗性は、肥満、高血糖、糖尿病、メタボリック症候群、癌とも密接に関係している[14]。

身体活動はβ細胞の機能を回復させた一方で、メタボリック症候群の発症は防げなかった[15]。

インスリン療法

炭水化物を摂取すると、体内でブドウ糖に合成され、高血糖状態になる。インスリンはブドウ糖の細胞への取り込みを促進し、脂肪細胞からの脂肪酸の放出を抑制・妨害し、それによって身体が脂肪ではなくブドウ糖を最優先でエネルギー源にするよう促進する。インスリンは肝臓でのケトン体の産生を抑制し、脂肪の沈着を促進し、主要な代謝燃料の循環濃度までも低下させる[16]。

炭水化物を食べて高血糖になり、そのたびにインスリンを注射する、というのを繰り返していると、さまざまな合併症や癌を患う危険性が上昇する。インスリン療法を受けている人は、そうでない人に比べて死亡率が上昇する。インスリン療法は、進行性の心不全の合併が認められた二型糖尿病患者の死亡率の上昇に関係する[17]。インスリンの注射は死亡率の上昇に関係する[18][19][20]。インスリンの強制的な分泌を促すスルホニル尿素薬療法でも死亡率が上昇した[18]。インスリン注射による集中的な血糖降下治療の効果については限定的である。インスリン注射を続けたところ、二型糖尿病における全死因死亡率は19%、心血管疾患による死亡率は43%上昇した[21]。インスリン療法を受けている患者は、そうでない人と比べて有害転帰が有意に増加する[22]。

高血糖とインスリン抵抗性は、糖尿病におけるアテローム性動脈硬化の変化と大血管合併症の発症に寄与する[23]。インスリンは、アテローム生成効果および細胞分裂促進効果を持つ成長因子であり、アテローム性動脈硬化性血管疾患の発症を促進する[17]。

内因性高インスリン血症は、糖尿病でない人の癌の発生率の上昇に関係する[17]。インスリンには、内因性細動脈一酸化窒素経路を介して血管拡張（英語版）を誘発する作用がある[24][17]。インスリンによる血管拡張作用は、内皮における一酸化窒素の放出によって発揮される。生体内で一酸化窒素の産生を阻害すると、骨格筋にてインスリンが媒介することによる血管拡張を妨害し、それによってインスリン抵抗性を誘発し、ブドウ糖の取り込みは抑制される[25]。2013年1月に発表された論文『Mortality and Other Important Diabetes-Related Outcomes With Insulin vs Other Antihyperglycemic Therapies in Type 2 Diabetes』の著者らは、「インスリンによる血管拡張作用は、網膜および腎臓の後遺症につながる不可逆的な力学的損傷を起こす可能性がある」と書いた[17][要出典]。糖尿病、高血圧、インスリン抵抗性は慢性腎臓病の主な原因であり、高い頻度で末期の腎臓疾患へと発展する[23]。

2002年から2015年にかけて、韓国におけるデータベースを使用した研究では、インスリン療法を受けている患者はインスリン療法を受けていない患者に比べて、心血管疾患(Cardiovascular Disease)で死亡する危険性が高いことが示された。この研究ではインスリン療法を受けている患者の併存疾患、インスリン抵抗性／分泌能、血糖変動や低血糖の発生の影響について指摘し、インスリン療法を受けている患者の心疾患保護の介入の必要性を提言している[26]。2008年に発表された研究では、糖化ヘモグロビン濃度を正常な数値まで下げることを目標とした集中治療（ヘモグロビン濃度を6.0未満にする）を実施し、これを3.5年間続けた結果、目標の数値まで下げることはできたが、患者の死亡率は上昇し、心血管事故の発生率は低下しなかった[27]。この無作為化研究では、糖化ヘモグロビン濃度の中央値が8.1%の患者10,251人（平均年齢62.2歳）が、集中治療と標準治療（7.0から7.9にする）を受ける群に割り当てられた。主要転帰については、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、心血管疾患による死亡の複合であった。集中治療群に割り当てられた患者の死亡率が高いことが判明したため、3.5年の追跡調査のあとに集中治療は中止された[27]。追跡調査中、標準治療群の患者371名と比べて、集中治療群の患者352名に主要転帰が発生した。標準治療群では203人が、強化療法群では257人が死亡した。集中治療群の患者において、低血糖症および10kg以上の体重の増加が高い頻度で見られたという[27]。

高血糖

過剰なインスリン曝露は、過剰な一酸化窒素の生成および酸化ストレス(Oxidative Stress)を生成する可能性がある[17]。インスリン抵抗性、それに伴う高血糖は、全身に強い酸化ストレスをもたらす。この酸化ストレスは、AGEs（Advanced Glycation End Products, 「最終糖化産物」と呼ばれる）が体内に発生する原因となり、これは糖尿病の本質の一つである老化につながる[28][要ページ番号][信頼性の低い医学の情報源？]。酸化ストレスは、「糖尿病性腎症」や「糖尿病性網膜症」に関与する重要な因子であり[29]、酸化ストレスをもたらすのは高血糖であり、酸化ストレス誘発性の心筋障害の悪化に強く関与する[30]。さらに、慢性的な高血糖は酸化ストレスの生成を通じて内皮の機能障害を誘発する[31]。慢性的な高血糖は、糖尿病患者の血管内皮機能障害に関与する[32]。標的臓器の多く（心臓、脳、末梢血管系）は、糖尿病性大血管障害と微小血管障害の両方の影響を受ける。網膜と腎臓は、微小血管障害の影響を受ける[33]。高血糖は網膜の過灌流を惹き起こす可能性があることが示されており、健康体においては、経口でのブドウ糖の大量摂取が、網膜の自動調節を低下させることが示されている。さらに高血糖は、インスリンの分泌量の増加や、網膜の血流に影響を与える他の代謝変化を誘発し、それによって網膜血流の変化をも誘発する可能性がある[34]。腎臓障害は、網膜微小血管症と相関関係にある。高血糖が惹き起こす血管内腔の進行性の狭窄と最終的な閉塞は、網膜と腎臓の両方で虚血を惹き起こす。糸球体においては、広範な毛細血管閉塞と有足細胞の損失が尿タンパク質の損失および腎機能の低下を惹き起こす。網膜においては、虚血は内皮細胞、ミュラー細胞、および神経節細胞の「細胞死」を誘発し、微小血管機能不全を惹き起こし、さらには網膜出血、網膜血管狭窄、局所性および全身性の狭窄をも誘発する可能性がある[35]。網膜微小循環は、高血糖の継続に伴って損なわれる。これは糖尿病性網膜症や視力喪失の発症に寄与する可能性があることが示されている[36]。インスリンは、網膜微小血管機能における重要な決定因子である[36]。微小血管障害は、網膜症、腎症、神経障害を惹き起こし、糖尿病患者の失明、腎不全、神経損傷の重大な原因となる[23]。

慢性の高血糖とインスリン抵抗性は、糖尿病における血管合併症の発症に重要な役割を果たす[23]。糖尿病における高インスリン血症、高血糖、脂質異常症の組み合わせは、血管細胞に重大な影響を及ぼし、さまざまな血管合併症を惹き起こす可能性がある。インスリン抵抗性に伴う高インスリン血症は、大血管において合併症を惹き起こす可能性がある。高血糖が高脂血症やインスリン抵抗性のような危険因子と組み合わさると、内皮機能不全を直接惹き起こし、血管合併症を促進する可能性がある。二型糖尿病患者におけるインスリン抵抗性の存在と、膵臓のβ細胞に対する自己免疫の欠如は、糖尿病関連の合併症の危険度について評価する際に考慮すべき重要な要素となる[37]。インスリン抵抗性と高血糖により誘発する酸化ストレスは、強力な血管収縮作用を持つペプチド・ホルモン「エンドセリン」(Endothelin, ET-1)の産生増加に寄与する[38]。高血糖や糖尿病においては、血管新生に代表される内皮細胞の再生機能が障害を起こす。糖尿病患者の創傷治癒能力は低下しており、血管閉塞および心筋梗塞後の側副形成が障害され、移植臓器における拒絶反応の危険度が高まる[38]。また、糖尿病患者においては、そうでない人と比べて骨折の危険度が高まる。インスリンは骨代謝回転を抑制する[39]。

血糖値が正常範囲内（90～99）であっても、血糖値が90未満の人間と比較すると、膵臓癌の累積発生率は有意に上昇し[40]、空腹時の血糖値が110を超えると、あらゆる癌で死亡する確率が有意に上昇する[41]。「GLUT5」と呼ばれる果糖輸送体は乳癌の発生に関わっている[42]。果糖は前立腺癌の腫瘍の増殖を強力に促進する[43]。

炭水化物が多い食事

炭水化物が多い食事は高血糖を有意に惹き起こす[44]。砂糖を含む飲み物も高血糖の明確な原因となる[45]。砂糖および果糖の摂取は高血圧およびインスリン抵抗性を惹起する[46][47]。末梢組織におけるインスリン抵抗性は高血圧の重症度に直接相関する。インスリン抵抗性が弱まると、血圧の低下に繋がる[46]。果糖は交感神経の緊張を直接刺激するが、その際にはインスリン抵抗性ならびに高インスリン血症を誘発する[46]。摂取カロリーの25%以上を砂糖から摂取した場合、心血管疾患による死亡率が3倍増加する[46]。果糖を数週間摂取し続けるだけで、外来血圧が大幅に上昇する。脈拍数、体重、中性脂肪、空腹時のインスリン濃度も上昇する[46]。砂糖及び果糖の摂取は、メタボリック症候群の発症率を倍増させる[46]。加工食品においてナトリウムの濃度を下げると、デンプンや砂糖の摂取量が増加しやすくなり、その場合、高血圧や心臓代謝性疾患を起こしやすくなる[46]。

運動中は血糖値の上昇が抑えられているが、運動を終えた途端に血糖値は急上昇する[48][49]。炭水化物が多いものを食べている限り、高血糖状態は続く[50]。

炭水化物の摂取に対する耐性については個人差がある[50]。運動選手たちは、伝統的に「筋肉細胞におけるグリコーゲンの貯蔵を補充し、運動能力を向上させるため、運動後には炭水化物が多い食事を摂取するように」と奨励されているが、この奨励は、炭水化物に対する耐性が弱い個人の血糖値に悪影響を及ぼす[51]。「運動開始前のブドウ糖の摂取が、筋肉細胞におけるグリコーゲンの消費を遅らせて運動能力を向上させる」ことを示す証拠は無い[51]。疲労を覚えた時点で炭水化物を摂取し、その後に運動を終了して低血糖にはならなかったとしても、長時間の運動を無期限に続けることはできない[51]。炭水化物が多い食事が運動選手にとって有益であることを示す証拠は存在しない[50][51]。血中のインスリン濃度が持続的に上昇する食生活を続けている人は、二型糖尿病の発症を防げない。運動選手であれ、炭水化物が多いものを食べていてインスリン抵抗性が認められる場合、炭水化物の有害な影響を免れない[51]。

インスリン抵抗性と肥満

肥満とインスリンは密接に関係する。

カナダの腎臓専門医ジェイスン・ファン(Jason Fung)[52]は「体重が増えるのは、あなたの意志が弱いわけでも、努力が足りないわけでもない。インスリンがその人の体重を決める」と断言している[53]。また、身体活動および運動の効果に対しても、「体重を減らすことを目的に、食べる量を減らして運動をする習慣を付ける実験は、いずれも例外なく失敗に終わっている」「どれだけ運動を頑張ってこなし、食べる量を減らしたところで体重を減らす効果は無いことは証明済みである」「運動する人に比べて、運動しない人ほど痩せている」[53]と結論付けている。これについては、南アフリカの科学者、ティム・ノークス(Tim Noakes)も同じ趣旨を指摘している[54]。

ジェイスン・ファンは「やろうと思えば誰でも太らせることが可能だ。インスリンを注射するだけでいい。インスリン濃度が高い状態が続く限り、どんどん太り続ける。何をどうしようとも無駄である」と述べ、「『肥満ホルモン』ことインスリンがヒトを太らせる」と結論付けている[53]。また、「砂糖の摂取は、血糖値および血中のインスリン濃度を速やかに急上昇させ、その状態を長時間に亘って持続させ、さらにはインスリン抵抗性をも同時に惹き起こす」と断じた[53]。

1960年代、内分泌学会の会長を務めていたエドウィン・ベネット・アストウッド(Edwin Bennett Astwood)は、インスリンが身体を太らせる機序について説明し、それに対して異論が出たことは無かった[28][要ページ番号][信頼性の低い医学の情報源？]。1962年、アストウッドは内分泌学会の会合で演説し、「肥満は性病と同じく、本人の責任にされる疾患である」と明言した[55]。

ゲアリー・タウブス(Gary Taubes)は、「インスリンはタンパク質を食べたときにも分泌されるが、その作用は炭水化物を食べたときに比べると遥かに遅く、食事で摂取した炭水化物の含有量に左右されるのであり、インスリンの分泌量を決めるのは炭水化物である」「『身体にどれほどの量の脂肪が蓄積するか』を決めるのはインスリンであり、インスリンの分泌量は、あなたが摂取した炭水化物の量によって決まる」と書いた[28][要ページ番号][信頼性の低い医学の情報源？]。1980年代にジェラルド・リーヴンが述べたように[28][要ページ番号][信頼性の低い医学の情報源？]、食後の血糖値の上昇とインスリンの分泌を最も強力に促進するのは炭水化物である[56]。

17歳のときに一型糖尿病を発症したある女性は、その後、47年間に亘って太ももにある二箇所の部分に、毎日インスリンを注射し続けた。彼女の太ももには、マスクメロン大の脂肪の塊ができあがった。これは、「彼女が何をどの程度食べたか」とは何の関係も無く、「インスリンによる脂肪生成作用」の結果である[要出典]。全身のインスリン濃度が上昇している時にも、同じ現象が起こる。糖尿病患者がインスリン療法を受けると肥満になるのは、これが理由である。『ジョスリン糖尿病学』（『Joslin's Diabetes Mellitus』）には、「It results from the direct lipogenic effect of insulin on adipose tissue, independent of food intake」（「それは、脂肪組織に対するインスリンによる直接的な脂肪生成作用の結果であり、食物摂取そのものとは要因として独立関係にある」）と説明されている[28][要ページ番号][信頼性の低い医学の情報源？]。

インスリンは脂肪の蓄積を強力に促進し、空腹感を高め、体重増加を惹き起こす。たとえカロリーを制限したところで、インスリンを注射された動物には過剰な量の体脂肪が蓄積する[16]。インスリンの過剰分泌を促進する食事は、インスリンを注射した時と同様の作用をもたらす[16]。

脂肪細胞において、「インスリン受容体」(Insulin Receptor)が存在しない場合、その動物は痩せたままになる。インスリン受容体のあるマウスは肥満になり、これが欠落したマウスに対して、彼らが欲しがる以上の量の食べ物を摂取させても、太らず痩せたままであった。これは『ジョスリン糖尿病本部』の研究者たちが明らかにした[28][要ページ番号][信頼性の低い医学の情報源？]。

ジェイスン・ファンは「インスリンが存在しない場合、インスリン抵抗性を発症することは無い。蓄積した脂肪は、インスリンの濃度が低い状態が続く限り、溶けて消滅する」と書いた[52]。

ハーヴァード大学の元医学部長ジョージ・F・ケイヒル・ジュニア(George F. Cahill Jr.)は、「Carbohydrates is driving insulin is driving fat.」（「脂肪を操るインスリンを、炭水化物が操る」）[28][要ページ番号][信頼性の低い医学の情報源？]との言葉を残している。

1965年、医学物理学者のロザリン・サスマン・ヤロウ(Rosalyn Sussman Yalow)と、医師で化学者のソロモン・アーロン・バーソン(Solomon Aaron Berson)の二人は、「脂肪を脂肪細胞から放出させ、それをエネルギーにして消費する」ためには、「Requires only the negative stimulus of insulin deficiency.」（「『インスリン不足』という負の刺激以外は必要ない」）と明言した[28][要ページ番号][信頼性の低い医学の情報源？]。

インスリン抵抗性と疾患

インスリン抵抗性に伴い、血糖値が慢性的に高い状態が続くと、インスリン抵抗性は、高血糖症、高インスリン血症、および全身の細胞に酸化ストレスをもたらす[57]。高血糖は、体内で「AGEs」（「最終糖化産物」）の産生を促進する。AGEsは、糖尿病性高血糖によって体内に生じる酸化誘導体であり、β細胞の損傷、末梢インスリン抵抗性、糖尿病の潜在的な危険要素である、と考えられている[23]。これは身体の老化を強力に促進する物体で、タンパク質に糖が結合することでタンパク質が変性する。果糖はAGEsをブドウ糖以上に強力に生成し、ブドウ糖を摂取したときの10倍もできやすくなる[58]。インスリン抵抗性において、高血糖は、最終糖化産物の形成を促進する[59][23]。AGEsは血管の細胞外基質に蓄積し、糖尿病における血管損傷の一因となる。これに加えて、AGEsは活性酸素の生成を刺激するとともに、AGEsの形成をさらに増やす[23]。

インスリンは全身の脂肪細胞に強く作用し、摂取した炭水化物を中性脂肪に合成して脂肪細胞内に閉じ込め、脂肪細胞は肥大していく。インスリンは脂肪細胞にエネルギーを貯蔵するにあたり、重要なホルモン信号を持つ。脂肪細胞は肝臓や骨格筋においてインスリン抵抗性に直面したとしても、インスリン感受性（インスリンの効き目の強さ）を維持する傾向が強く、インスリン抵抗性が強まれば強まるほど、脂肪組織の形成を促進し、体重の増加が加速する[60]。脂肪細胞は、肥大するにつれて「サイトカイン・ストーム」(Cytokine Storm, 「免疫機能暴走」)を惹き起こし、これは全身に有害な影響をもたらす。サイトカイン・ストームは「高サイトカイン血症」(Hypercytokinemia)とも呼ばれ、もともと身体に備わっている免疫系統(Immune System)が「サイトカイン」と呼ばれる炎症信号伝達分子を制御不能状態で過剰に放出する現象であり、ヒトや動物にみられる生理的な反応である。サイトカインそのものは感染に対して身体が示す免疫反応の一部であるが、この分子が突然大量に放出されると、多臓器不全(Multisystem Organ Failure)を惹き起こしたり、死につながる[61]。炎症反応を誘発する性質を持つサイトカイン(Proinflammatory Cytokine)である「IL-6」（「インターロイキン-6」, Interleukin-6, 炎症性サイトカインの一種）は、さまざまな代謝、内分泌、および腫瘍性疾患に関与する。IL-6の信号伝達はインスリン抵抗性を誘発し、タンパク質、脂質、脂肪酸の代謝を変化させ、貧血と食欲不振を刺激する[62]。また、内臓脂肪は炎症誘発性のサイトカインを生成する[63]。このサイトカインは血流に直接輸送され、サイトカイン・ストームを惹き起こす直接の原因となる[13]。炎症誘発性のサイトカインは、腫瘍の発生に影響を与える。サイトカインは癌を促進する役割も果たす[64]。AGEsは、インスリンの血管作用と代謝作用の両方を阻害する[65]。高血糖は、骨格筋、心筋、さらには血管内皮におけるインスリンの作用をも損なう[65]。急性の高血糖は、大血管床と微小血管床の両方で内皮機能を損なう[65]。また、急性高血糖は大血管床と微小血管床の両方で内皮機能を損ない、インスリン抵抗性が認められる二型糖尿病患者の内皮機能を損なう[36]。

メタボリック症候群は、肥満、糖尿病、アルツハイマー病、さらには各種の癌とも密接に関わっている[66][67]。また、砂糖および果糖は脳においてもインスリン抵抗性を惹き起こし、脳の神経組織を破壊し、アルツハイマー病を惹き起こす直接の原因となる[68][69]。 ヒトはストレス（精神的な重圧や緊張状態）に晒されると、副腎皮質からコルチゾール(Cortisol)と呼ばれるホルモンが分泌され、血中に流れ出る。これは「ストレス・ホルモン」(Stress Hormone)と呼ばれ、慢性的なストレス反応に対して身体が示す正常な反応であるが、コルチゾールの濃度が高い状態が続くと、内臓脂肪の蓄積やインスリンの分泌を刺激し、インスリン抵抗性につながる可能性がある[70]。インスリン抵抗性が認められる患者の体内では、コルチゾールとインスリンの濃度が高い[71]。

臨床研究(Clinical Trials)では、高血圧患者の約50%が高インスリン血症や耐糖能異常(Impaired Glucose Tolerance)を示し、二型糖尿病患者の最大80%が高血圧症を示している。インスリンは内皮において一酸化窒素の産生を刺激し、血管拡張を誘発する作用も持つ[17]。インスリンは、血管を拡張する作用と、血管を収縮する作用、両方の力を持つ[65]。一酸化窒素の生成に加えて、インスリンは血管内皮からのエンドセリンの合成と分泌も制御する[65]。エンドセリンとは、内皮細胞から分泌される血管収縮作用を持つペプチド・ホルモンの一種であり、一酸化窒素が持つ血管拡張作用に拮抗する[36]。高血圧の発生は二型糖尿病の危険因子であり、インスリン抵抗性の発症を促進する[23]。高血圧は、血管の機能不全と傷害を特徴とするものであり、糖尿病に関連する血管合併症の重大な危険因子である[23]。

インスリンには、一酸化窒素およびエンドセリンの放出も誘導する力があり、インスリンは血圧調節の調整弁としても機能する[38]。インスリン抵抗性とインスリン信号伝達の低下は、内皮機能不全に関連する。インスリン信号伝達の欠損は、一酸化窒素とエンドセリンの不適切な産生を惹起する[38]。

酸化ストレスは、血管拡張機能を持つ一酸化窒素の生体利用効率の低下にも関与し、内皮機能不全を起こす[23]。インスリンは、一酸化窒素の生成を通じて血管拡張を促進するが、インスリン抵抗性においては一酸化窒素の合成が阻害され、血管機能に変化が起こる[23]。空腹時の安静な状態においては、インスリンの血管拡張作用と血管収縮作用の均衡が取れている。インスリンは、この均衡を身体の要求に合わせる形でより多くの一酸化窒素を生成して血管拡張を誘導するか、より多くのエンドセリンを生成して血管収縮を誘導する。肥満の場合、この血管拡張と血管収縮の均衡は、血管収縮に傾く[38]。

ナトリウムと高血圧

インスリンは腎臓に対して「ナトリウムを再吸収せよ」との信号を送る[72][47]。腎臓は体内のナトリウムの量を保持し、インスリンはナトリウムの体外への排泄を抑制・妨害する。ナトリウムの蓄積は余分な水分貯留につながり、高血圧を惹き起こす[72]。インスリンは腎臓における受容体を介して水分、ナトリウム、血圧の調節に関与する[47]。インスリンは尿中のナトリウムの排泄率を低下させる[47]。正常な血糖値を維持するためにインスリンが分泌され、それに伴う高インスリン血症は、インスリンによるナトリウム保持作用を悪化させ、高血圧をもたらす[73]。生理学的条件下において、インスリンは、心臓、骨格筋、肝臓、脂肪組織、複数の組織における代謝基質を刺激する。インスリンは心筋細胞におけるブドウ糖と脂肪酸の取り込みを促進し、脂肪酸がエネルギー源として消費されるのを抑制・妨害する。インスリン抵抗性の結果として、代償性の高インスリン血症が発生する。インスリン抵抗性が認められる高血圧患者においては、血管拡張の機能が損なわれ、末梢血流が減少する[23]。

食事を終えて時間が経過したり、糖分が少ない食事を摂ったり、長時間絶食すると、血糖値と血中のインスリンの濃度が低下する。血中のインスリン濃度が低下すると、腎臓は貯蔵していたナトリウムを、体内に溜まった余分な水分と一緒に体外に排出する。炭水化物の摂取を制限すると血圧は低下し、降圧剤の服用回数を減らせる[74]。高血圧をもたらすのは、インスリン抵抗性を直接惹き起こす砂糖であり、砂糖の摂取を減らすと、空腹時のインスリン濃度は低下し、血圧も低下する[46]。ナトリウムとカリウムの摂取量が多いほど血圧は低くなり、この両方の摂取量が少ないほうが血圧は高くなる[75]。

食事でナトリウムの摂取量を増やすと、インスリンの持つ抗ナトリウム利尿作用は低下する[47]。ナトリウムの摂取量を増やすと血圧が低下する証拠がある[76]。

ナトリウムは、人体に必須の栄養素の一つである[77]。ナトリウムの摂取量については、多過ぎても少な過ぎても健康に悪影響を及ぼす。血中のナトリウムの濃度は、腎臓、生化学的、内分泌学的、免疫機能、神経機能により、正常範囲内に維持するために厳密に制御されている[77]。一日当たりのナトリウムの摂取量を3g未満に減らした場合、摂取量が3 - 5gの場合と比較して、心血管疾患や死亡率の減少に繋がることを示す証拠は存在しない。さらに、一日当たりのナトリウムの摂取量を3g未満に減らした場合、死亡率が上昇する危険がある[77]。

2012年、欧州心臓病学会（英語版）は、「証拠が不足している」として、指針から「塩分の摂取量を減らす」を正式に削除した[78]。ナトリウムの一日の摂取量を2.3g未満に減らすのが有益であることは証明されておらず[78]、一日あたりのナトリウムの摂取量を3g未満に制限するよう推奨する指針は有害である可能性がある[46]。

2017年、ボストン大学医学部のリン・L・ムーア(Lynn L. Moore)率いる研究班は、「ナトリウムの少ない食事が血液や血圧に対して長期的に有益な効果をもたらすことを示す証拠は見付からなかった」と発表した。研究に参加した被験者たちのナトリウムの摂取量について、一日につき2500mg(2.5g)未満であった者は、より多くのナトリウムを摂取した被験者に比べて血圧が高かった。また、ムーアらは、カリウム、カルシウム、マグネシウムの摂取量を増やすことで、長期にわたって血圧が低下することも発見した[79]。2018年10月、ムーアらは論文『Low Sodium Intakes are Not Associated with Lower Blood Pressure Levels among Framingham Offspring Study Adults』を発表した[75]。

『Salt and cardiovascular disease: insufficient evidence to recommend low sodium intake 』や『Sodium Intake and Health: What Should We Recommend Based on the Current Evidence?』の著者らは、世界各国や地域における集団の食事事情を考慮したうえで、「ナトリウムの一日の摂取量を2.3g未満に抑えるのは不可能である」と書いた[78][77]。

ナトリウムの摂取量が足りないと、心血管事故の発生や死亡率が上昇することを示した研究結果もある。ナトリウムの摂取量を減らしても、心血管疾患による死亡率は低下しなかった[80][81][82][83][84][77]。

インスリンと脳の認知機能

インスリンは身体の老化を強力に促進し、脳の認知機能を破壊し、寿命を縮める[85][86]。糖尿病の有無に関係なく、空腹時のインスリン濃度の上昇およびインスリンの分泌量の増加は、脳の認知機能低下と関連がある[87]。インスリンの濃度が高い場合、脳細胞において「ベータ＝アミロイド」(Beta-Amyloid)の形成が促進され、これはアルツハイマー病の発症に寄与する[88]。

インスリンとアテローム性動脈硬化症

糖尿病患者がインスリン療法（インスリンを注射して血糖値を下げる）を受けるだけで、動脈疾患のみらず、アテローム性動脈硬化症(Atherosclerosis)の危険も上昇する[85][17]。ジェイスン・ファンは「糖尿病患者はインスリンを注射しているだけで死亡率が倍になる。高血糖においては、癌細胞は大量のブドウ糖をエサにして増殖していく。アテローム性動脈硬化症は、心臓発作、脳卒中、末梢血管疾患の前兆である。インスリンの濃度が高いだけでアテローム性動脈硬化症が発生し、インスリンの濃度が低下すると症状は無くなる。これは1949年に行われた動物実験で実証されていた」「インスリン受容体はヒトのプラークの内部に存在する。インスリンはプラークの増殖を刺激・誘導し、アテローム性動脈硬化症の進行を促進する」と書いた[52]。

The Women's Health Initiative

1990年代初期、アメリカ国立衛生研究所(The National Institutes of Health)は、『Women's Health Initiative』（『女性の健康構想』）と題した、約10億ドルに及ぶ研究を行った[89][90]。このとき、「低脂肪の食事で心臓病や癌を本当に予防できるか」という研究も同時に行われた。5万人近くの女性を登録し、そのうち19,541人を無作為に選んだ。研究は1993年に開始し、8年間続けられた。研究者たちは、参加した女性たちに対し、果物・野菜・全粒穀物・食物繊維が豊富なもの・脂肪が少ないもの・・・これらを優先的に食べるよう指示した。この食事を続けるにあたり、女性たちは定期的にカウンセリングを受けた[91]。脂肪の摂取量については、摂取カロリーのうちの38%から20%に減らすことを目標とし、参加した女性たちについて、体重の増減、コレステロールの数値、脳卒中、心臓発作、乳癌、直腸癌、その他の心血管疾患を発症するかどうかについても調べた[91]。毎日の食事の摂取カロリーは360kcal分減らし、少ない量を食べ続けた。参加した女性たちは「少なく食べるように」「脂肪が少ないものを食べるように」「運動するように」という指示も与えられ、「食べる量を減らして運動量を増やす」を忠実にこなし続けた[28][要ページ番号][信頼性の低い医学の情報源？]。

この生活を8年間続けた結果、女性たちは（実験開始前と比べて）1人あたり平均で約1kg体重が減ったが、その腰回りは膨らんだ[28][要ページ番号][信頼性の低い医学の情報源？]。この事実が意味するところは、「彼女らの身体から減ったのは脂肪ではなく、筋肉である」ということである。また、研究者たちは「脂肪分の少ない食事は、心疾患、癌、その他の病気を予防できなかった」とも報告している[28][要ページ番号][信頼性の低い医学の情報源？]。脂肪の摂取量が少ない食事には、乳癌、心臓病、脳卒中の発症リスクを下げる効果も、閉経後の女性の結腸直腸癌のリスクを下げる効果も一切無かった[92]。彼女らが受けたカウンセリングおよび食事の意味として、意識的か無意識的かを問わず、「少食を心掛けた」ことである[28][要ページ番号][信頼性の低い医学の情報源？]。「消費カロリーが摂取カロリーを上回れば体重は減る」のが本当であるのなら、この試験に参加した女性たちが太った理由が説明できなくなる[28][要ページ番号][信頼性の低い医学の情報源？]。脂肪は1kgにつき、約7,000kcalのエネルギーに相当する。彼女らが、毎日の食事の摂取カロリーを360kcal減らしていたのなら、実験を開始して3週間で約1kgの脂肪が減っていたはずであり、1年続ければ約16㎏の脂肪が減る計算になる。試験開始の時点で、参加した女性たちの半数は肥満体であり、大多数は少なくとも過体重であった[28][要ページ番号][信頼性の低い医学の情報源？]。研究者たちは、「低脂肪食は乳癌を患うリスクを下げるだろう」と考え、栄養士たちは「脂肪の摂取量について、目標の数値である20%まで下げれば、低脂肪食の効果が明白になった可能性がある」と述べた[91]。8年間かけて行われたこの研究結果は『The Journal of the American Medical Association: JAMA』に掲載された[93]。脂肪が少ない食事は、心臓病や糖尿病を患っている女性被験者の健康状態を改善するどころか、悪化させた[94]。『女性の健康構想』の研究結果は、「癌や心血管疾患を防ぐという目的において、低脂肪食には何の効果も無い」[91]、「動物性脂肪を食事から排除しても、健康の改善には何の役にも立たない」ことも示した[95][96]。『女性の健康構想』の研究者は「野菜や果物が多く、脂肪が少ない食事が、癌の危険度を下げることを示す証拠は見付からなかった」と書いた[93]。

肥満の女性は乳癌を患いやすくなる[97]。『女性の健康構想』研究終了後の追跡期間中、実験に参加した被験者のうち、7,415人が死亡し、そのうちの1,820人が癌で死亡し、151人が乳癌で死亡した。閉経後の女性において、インスリン抵抗性が身体で強まっている場合、さまざまな癌を患いやすくなり、癌による死亡率も上昇する[98]。インスリン抵抗性が強いほど、乳癌になりやすくなり、その後の死亡率も上昇する[99]。

閉経後の女性において、冠状動脈性心疾患(Coronary Heart Disease)の発症における強力な予測因子としてインスリン抵抗性の臨床指標があり、これには二型糖尿病、メタボリック症候群、高血圧、肥満が含まれる[95]。

また、『女性の健康構想』研究に参加した被験者の女性たちが太った事実を受けて、ジェイスン・ファンは「『食べる量を減らして運動量を増やす』は何の役にも立たない」と断言している[100]。

インスリン抵抗性と癌

インスリン抵抗性は、癌、心臓病、脳卒中、2型糖尿病、メタボリック症候群、脂肪肝、肥満、アルツハイマー型認知症に強く関与する[52]。

慢性的な高インスリン血症は、癌を促進する可能性を高める。また、インスリンは腫瘍の成長、増殖、転移を直接誘導する力を持つ[59][101][102]。

慢性的な高血糖と酸化ストレスの増加も、癌を患う危険の増加につながる。さまざまな証拠が示すところでは、インスリン抵抗性と癌は密接に関係している。多くの臨床的および疫学的証拠は、高インスリン血症、インスリン抵抗性、および脂質異常症に関連する体重の過剰な増加は、結腸癌や乳癌を含む腫瘍の重大な危険因子である可能性を示している[59]。

多くの疫学的研究は、インスリン抵抗性が強い患者の体内においては、乳癌、結腸直腸癌、肝臓癌、および膵臓癌を患う危険性が高いことを一貫して示している[59]。インスリンは強力な分裂促進因子(Mitogen)であり、膵臓癌、結腸直腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌、肝臓癌、卵巣癌、その他のありとあらゆる癌の発生にはインスリンが直接関与している証拠を提供する[103]。高インスリン血症は、癌による死亡率を2倍に増やす。体重やBMIの数値が正常であったとしても、インスリンの濃度が上がるだけで、癌の発生率のみならず、その死亡率までもが上昇する[103]。インスリンは発癌を促進し、血中のインスリン濃度が上昇するだけで、癌による死亡率が上昇する[104]。癌とは炎症性の疾患であり、全身性の炎症は癌患者に見られる特徴である。炎症は癌の発生と進行に関与しており、炎症とインスリン抵抗性は、癌において重要な役割を果たす[105]。1991年から1996年にかけて、12000人以上の糖尿病患者について調査した研究では、インスリンの投与量が多ければ多いほど、死亡率が高かった。インスリンの投与量が多かった群では、そうでなかった群と比較して、死亡率が279%上昇した[52]。

ウィリアム・ファルーン（英語版）は、「多過ぎる量のインスリンは、すべての老化関連疾患に関与する。長寿の達成においてインスリンの制御は不可欠だ」「インスリンは、インスリンの分泌機能が損なわれている一型糖尿病患者にとっては命綱であるが、分泌が過剰な場合、有毒なホルモンとなる」「余分なインスリンを減らすことで脂肪の減少を促進し、寿命を延ばす」と書いた[106][信頼性の低い医学の情報源？]。論文『Insulin resistance and cancer: epidemiological evidence』（『インスリン抵抗性と癌：疫学的証拠』）の著者らは、「インスリン抵抗性が癌の発生の重要な要因であることに疑いの余地は無い」と断言している[107]。

タンパク質の摂取は、インスリンとグルカゴン(Glucagon)の両方の分泌を刺激する。タンパク質の摂取量を増やした場合、インスリンの分泌量も増えるため、タンパク質の過剰摂取に注意する必要がある[16]。

血中のインスリン濃度が低下すると、腫瘍の増殖は抑制される[101]。慢性的な高インスリン血症とインスリン抵抗性を弱めることは、癌の予防に向けての取り組みにつながる[59][103]。インスリンの濃度が低下する生活習慣や治療手段は、癌の予防や治療につながる[103]。

炭水化物の摂取

砂糖および果糖はインスリン感受性を低下させ、内臓脂肪の蓄積を促進し、空腹時の血糖値とインスリンの濃度を上昇させ[108]、肝臓に脂肪を蓄積させ、ミトコンドリアの機能を妨害し、炎症の誘発を刺激し[109]、脂質異常症、インスリン抵抗性を惹き起こし、糖尿病発症を促進する[110]。150gの米を食べた場合の血糖値への影響はティースプーン10杯の砂糖と等価である[74]。

砂糖は膵臓癌[111]を初めとする各種の癌を患う可能性を高める。これの摂取を断つことが、癌の予防や治療への取り組みとなりうることを示唆している[112]。砂糖の摂取を減らすことにより、脂肪肝、肥満、各種疾患を防げる可能性が出てくる[113]。

血糖値が高い状態でビタミンCを摂取した場合、身体への吸収は抑制される。これは、摂取したはずのビタミンが細胞に吸収されるのをインスリンが妨害するからである。これにより、炭水化物と一緒に摂取したビタミンCは、全て尿と一緒に排泄されてしまう[28][要ページ番号][信頼性の低い医学の情報源？]。

脂肪の摂取

5大陸、18か国に住む135,335人を対象に行われた大規模な疫学コホート研究の結果が『The Lancet』にて発表された（2017年）。これは炭水化物の摂取量および脂肪の摂取量と、心血管疾患に罹るリスクおよびその死亡率との関係についての調査であった。これによると、炭水化物の摂取を増やせば増やすほど死亡率は上昇し、脂肪の摂取を増やせば増やすほど死亡率は低下するという結果が示された。とくに、飽和脂肪酸の摂取量が多ければ多いほど、脳卒中に罹るリスクは低下した。また、飽和脂肪酸・不飽和脂肪酸を問わず、脂肪の摂取は死亡率を低下させ、心筋梗塞および心血管疾患の発症とは何の関係も無かった[114][115][要出典]。

飽和脂肪酸の摂取は、冠状動脈性心臓病、脳卒中、心血管疾患の発症とは何の関係も無く[要出典]、飽和脂肪酸がこれらの病気と明確に関係していることを示す証拠は無い[116]。

また、多価不飽和脂肪酸の摂取量を増やし、飽和脂肪酸の摂取量を減らしても、心血管疾患の発症リスクは減らせない[117]。飽和脂肪酸を多価不飽和脂肪酸の一種であるリノール酸に置き換えて摂取した場合、血清コレステロールは低下するうえに、全死因の死亡率、心血管疾患や冠状動脈性心疾患による死亡率が上昇する（飽和脂肪の摂取を減らすと死亡率が上昇した）。これは、ミネソタ大学の生理学者、アンセル・キース(Ancel Keys)が1968年に実施した「ミネソタ冠状動脈実験」(The Minnesota Coronary Experiment)にて明らかになった[95]。また、炭水化物の摂取量を増やしたり、飽和脂肪酸の代わりに多価不飽和脂肪酸の摂取量を増やすと、冠動脈アテローム性動脈硬化は進行しやすくなる[95]。

肥満、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、2型糖尿病を患っている患者が、炭水化物の摂取を制限し、脂肪に置き換えて食べると、最大限の効果が得られる可能性がある[118]。さらに、84時間に亘って絶食状態にあった被験者と、84時間に亘って脂肪「だけ」を摂取し続けた被験者の血中の状態は「全く同じ」であった。双方とも、血糖値とインスリンの濃度は低下し、遊離脂肪酸とケトン体の濃度、脂肪分解の速度がいずれも上昇した[119]。

体重を減らしたい人、心血管疾患の危険因子を減らしたい人にとって、炭水化物が少なく、脂肪が多い食事はその選択肢となりうる[120]。

炭水化物は、脂肪やタンパク質に比べてインスリンの分泌にはるかに大きな影響を及ぼす。インスリンは食事における満腹感を減少させ、摂食行動にも影響を及ぼす。炭水化物の摂取を減らすと、インスリン抵抗性は緩和される。炭水化物を制限する食事は、インスリンの濃度が高い患者に有益である証拠が示された[74]。食後の血糖値の上昇とインスリンの分泌を最も強力に促進するのは炭水化物である[56]。タンパク質もインスリンの分泌を刺激するが、インスリンと拮抗する異化ホルモン、グルカゴン(Glucagon)の分泌も誘発する。一方、食べ物に含まれる脂肪分は、インスリンの分泌にほとんど影響を与えない。この生理学的な事実は、低糖質・高脂肪食が人体に有益であることを示す理論的根拠となる[16]。

炭水化物が少なく、脂肪が多い食事は、空腹感と満腹感に大いに影響を与える。炭水化物が多く、脂肪が少ない食事（カロリー制限食）と比較すると、高脂肪食は体脂肪を減少させ、身体のエネルギー消費量の増加を促進する[74]。

また、炭水化物を制限する食事は、低脂肪食よりも大幅に体重を減らし、心血管疾患の危険因子も減少させる[120]。

炭水化物の少ない食事は、血糖値とその制御の大幅な改善につながり、薬物の服用回数を減らせるだけでなく、服用の必要も無くなる可能性があり、この食事法は2型糖尿病の改善と回復にも効果的である証拠が示された[56]。

食事を終えたのち、脂肪細胞へのブドウ糖の取り込みは、「Glucose Transporter Type 4, GLUT4」（「ブドウ糖輸送体」）を介してインスリンが行う。インスリンはブドウ糖の取り込みを促進し、脂肪分解を抑制し、脂肪生成を促進し、それに伴って遊離脂肪酸(Free Fatty Acid)が血流に流入していく。インスリンの濃度が低いとき、脂肪酸の酸化によって細胞内にエネルギーが供給されるが、心臓や肝臓のような臓器が脂肪をエネルギー源として利用するため、遊離脂肪酸が血流に放出されて循環し、遊離脂肪酸はケトン体(Ketone Bodies)に変換される。このケトン体は、空腹状態のときに、脳にエネルギーを供給する[6]。

ケトン生成食はミトコンドリアの機能と血糖値を改善し、酸化ストレスを減少させ、糖尿病性心筋症(Diabetic Cardiomyopathy)から身体を保護する作用がある[121]。また、ケトン食は記憶力の改善と死亡率の低下をもたらし[122]、末梢軸索(Peripheral Axons)と感覚機能障害(Sensory Dysfunction)を回復させ、糖尿病の合併症も防げる可能性が出てくる[123]。

ケトン食療法（炭水化物を徹底的に避け、脂肪を大量に摂取する）は癌の治療や予防に有効である可能性を示している[124][125][126][127]。

ケトン食を含めて、炭水化物を制限する食事法は安全であり、長期に亘って健康を維持し、さまざまな病的状態を防止または逆転させる力がある[128]。ケトン食を止めると（炭水化物の摂取を増やし、脂肪の摂取を減らすと）、片頭痛や癲癇発作が再発する[128]。

臨床研究であるが、乳癌の患者にケトン食を12週間処方し続けたところ、ケトン食群（炭水化物6％、中鎖中性脂肪20%、脂肪55%）ではインスリンの濃度が低下し、腫瘍が「27mm」だったのが「6mm」に縮小した。一方、対照群（摂取エネルギーの55%を炭水化物から摂る、タンパク質15%、脂肪30%）では、「40mm」から「34mm」への縮小のみに留まった[129]。

「炭水化物は肥満およびそれに伴う疾患の主要な推進力であり、精製された炭水化物や糖分の過剰摂取を減らすべきである」と結論付け、炭水化物を「Carbotoxicity」（「炭水化物には毒性がある」）という造語で表現する研究者もいる[128]。

砂糖および果糖の摂取は肝臓への脂肪の蓄積を促すが、炭水化物および砂糖が少ない食事を摂ると、蓄積した脂肪が急速に減少することが確認された。外部からの資金提供を受けることなく書かれた研究論文の著者は、「身体の健康を守るために砂糖の摂取を制限すべきである」と結論付けている[130]。

ウィリアム・ファルーンは「多過ぎる量のインスリンは毒」であり、「癌の原因となる」と書いた[106]。ジェイスン・ファンは「糖尿病患者は、さまざまな癌になりやすくなる」「高血糖状態でインスリンをたくさん投与すると血糖値は下がるが、高インスリン血症やインスリン抵抗性は改善されず、悪化する」「必要以上の量のインスリンは有毒である」と書いた[52]。

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