統合失調症の原因

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fMRIやその他の脳機能イメージング技術は統合失調症患者の脳活動のイメージを表すことができる。このイメージはfMRIによってワーキングメモリの脳活動の様子を表している。

統合失調症の原因（とうごうしっちょうしょうのげんいん）では、統合失調症の発病因子と考えられる要素について述べる。

概要

統合失調症の発病について、遺伝と環境の両方が関係しており、遺伝の影響は約60%とされている。この値は高血圧や糖尿病に近いものであり、頻度の多い慢性的な病気に共通する値の様である。

脳に器質的な障害が発生することによるかどうかは両論ある。病因については、神経伝達物質の一つであるドーパミン作動性神経の不具合によるという仮説をはじめ、様々な仮説が提唱されている。しかし、明確な病因は未だに確定されておらず、発病メカニズムは不明である。仮説は何百という多岐な数に及ぶため、特定的な原因の究明が非常に煩わしく困難であるとされるが今日の精神医学の発達上の限界・壁であるとされる。

一卵性双生児研究において一致率が高い (30 - 50%) が100%ではないことなどから、遺伝的要因と環境要因両方が発症に関与していると考えられている。遺伝形式も不明で、信頼できる原因遺伝子の同定もされていないが、約60%が遺伝によるとの報告がある。

社会的下層階級、出生時の合併症や父親の高齢（父の年齢が10歳増すごとに統合失調症になるリスクは有意に1.47倍増加）、冬生まれ、妊娠中の大きなストレスや幼年期に於ける飢餓、毒素への曝露、薬物乱用等によるトキソプラズマの感染等は有意に統合失調症発症リスクを増加させるものとしている。

アメリカで行われた調査では日照量の多い地域と土壌中のセレン濃度の多い地域では極めて珍しく、そうでない地域では有病率の比較で相対リスクが高いとの結果が報告されている。

仮説一覧

ドーパミン仮説

中脳辺縁系におけるドーパミンの過剰が、幻覚や妄想といった陽性症状に関与しているという仮説。実際にドーパミンD₂受容体遮断作用をもつ抗精神病薬のクロルプロマジンが、陽性症状に有効であるため提唱された。しかし、ドーパミン遮断剤投与後、効果が現れるのが長期修正を暗示させる7日から10日後であること、ドーパミン受容体は後方細胞だけでなく前方細胞にも存在すること、またドーパミンD2ファミリーに異型が発見されたこと等により臨床医や神経生物学者からは批判も多い。生物学研究では皮質下のDA受容体密度の増加による受容体感受性の高まり（ドーパミンの過剰ではない）を暗示する研究も存在するが、むしろ前頭葉や前部帯状回などで、ドーパミン受容体結合能の低下を示唆する研究の方が多い（研究者の中にはドーパミン仮説は許認可の為の製薬会社のマーケティングにすぎないし破綻しているという研究者もいる）。近年、ドーパミンをコントロールする抗精神病薬の副作用で、脳が萎縮するという研究結果が開示された。

アドレノクロム仮説

現在、日本の精神医学会では否定的であり、前述のドーパミン仮説が通説となっている。アドレノクロムが過剰という仮説でナイアシンを多量に摂取する治療法が試みられる。統合失調症の患者の八割程度が良くなると記述してある出版物もある。原因として食物をあげている。ビタミン、ミネラルなどの不足によりアドレノクロムを代謝できなくなるという。血液検査でビタミン・ミネラルの量を検査する病院もある。このことは糖分の多い清涼飲料水などを多飲するようなペットボトル症候群において低血糖症が誘起されて、体内でアドレノクロムが産生される。過剰な糖分の摂取により体内中のビタミン・ミネラルが排出され、アドレノクロムを代謝できなくなくなり、脳内のアドレノクロムが過剰になって統合失調症の症状を呈するとする文献もある。副腎髄質より分泌されるホルモンであり、また交感神経の末端から出される神経伝達物質の変異は、脳内でチロシン→ドーパ→ドーパミン→ノルアドレナリン→アドレナリン→ストレスや過度な運動により酸化してアドレノクロムとなる。低血糖症や糖尿病の症状を統合失調症と誤診する医療機関もある。

グルタミン酸仮説

麻酔薬として開発され、のちに精神異常の副作用の為使用が断念されたフェンサイクリジンを投与すると、統合失調症様の陽性症状および陰性症状がみられたこと、フェンサイクリジンがグルタミン酸受容体（NMDA受容体）の遮断薬であることがのちに判明し、グルタミン酸受容体（NMDA受容体）の異常が統合失調症の発症に関与しているという仮説。実際に欧米を中心に従来の抗精神病薬とグルタミン酸受容体（NMDA受容体）作動薬であるグリシン、D-サイクロセリン、D-セリンを併用投与すると抗精神病薬単独投与より陰性症状や認知機能障害の改善度が高くなることが報告されている。将来的に、グルタミン酸受容体に作用する抗精神病薬の開発が期待されている。 2012年、神経伝達物質受容体サブユニットのタンパク質を変化させる遺伝子変異が発症に関与することが理化学研究所において発見された 。抗NMDA受容体抗体脳炎は2007年に提唱された比較的新しく発見された疾患であるが、グルタミン酸の受容体であるNMDA受容体機能低下による統合失調症と共通病態と考えられ、統合失調症様な症状が生じる。

統合失調症のモデル生物作成にMK-801（ジゾシルピン）やフェンサイクリジンが使用される。一時的な投与は精神病の模倣を、慢性投与は神経病理学的な変化をもたらす。NMDA型グルタミン酸受容体拮抗薬はオルニーの病変をもたらす。反復投与により、概ね薬効の強さに関連して永続的な神経変性が生じる。MK-801はヒトにおいても長期間に渡って異常思考や健忘などの強い後遺症が残る。いくつかの研究では習慣性が見出されている。

カルシニューリン系遺伝子の異常

カルシニューリンは中枢神経系に多く発現している酵素で、グルタミン酸やドーパミンによる神経伝達を調整する作用がある。統合失調症には、複数のカルシニューリン系遺伝子の変異が関与している可能性があることが発見された。

遺伝的な要素

統合失調症患者と対照群の脳内で、別々の働きをする49種類の遺伝子の状態を比較した研究では、統合失調症患者に脳細胞間のシグナリングに欠陥が確認され、ドーパミンやミエリンを生成する遺伝子の働きには、統合失調症患者と対照群の間に差異は確認されていない。

アラキドン酸などの脂肪酸を脳へ取り込むタンパク質Fabp7が、遺伝的に脳への脂肪酸取り込みの弱い患者と統合失調症との関連性が発見されている。プレパルス抑制が弱いと、統合失調症の患者はささいな小さな音で驚くような傾向が見られる。

ある特定の遺伝子の欠損や入れ違いで環境とは無関係に遺伝するタイプと、食生活や運動不足といった環境と遺伝の両方とが関係して起きるタイプの2つの疾患がある、後者のが統合失調症患者の大多数を占めるとされる。

なお、びっくり病との差異および関連性にも関与していることから正確な診断が必要である。また稀ではあるが、ナルコレプシーに付随する情動脱力発作 (Cataplexy) との混同例もある。

生理的に重要な脳内の脂質に関与する遺伝子が症例と関係する所以は、脳内の非極性脂質は電気絶縁体として、有髄神経線維の速やかな興奮伝達を可能にしていることにある、すなわち脳内の信号が適切に伝達すればよいことであって、絶縁されていない場合は脳内の信号が適切に電導せずに異常を来たすという仮説である。

2012年5月29日、藤田保健衛生大学の研究チームは、日本人の発症に関係する遺伝子「NOTCH4」の配列を突き止めたと発表した。

大阪精神医学研究所新阿武山病院の菊山裕貴医師は、統合失調症の脳体積が減る遺伝子は健常者の脳の成熟に必要不可欠で、統合失調症が数万人に一人のまれな遺伝病ではないことが裏付けているとしている。高い知能を持つ人の脳体積は思春期以降、強く減るとし、統合失調症の遺伝子が無くなってしまったら天才が生まれなくなる、としている。

2014年7月22日、米ハーバード大学と英ケンブリッジ大学、藤田保健衛生大学などの国際研究チームは、統合失調症の発症に関わる特定済みのものも含め108の遺伝子領域を確認したと、英科学誌ネイチャー電子版に発表した。

単一精神病仮説

統合失調症、躁うつ病、うつ病、自閉症、注意欠陥・多動性障害（ADHD）などの精神疾患が、共通の遺伝子を原因に発症するとする仮説。近年の遺伝子解析技術の進歩で、精神疾患の遺伝子が疾患群で共通することが分かってきており、再び脚光を浴びるようになってきている。

カルボニルストレス説

近年、グリオキサラーゼ代謝と呼ばれる機構があり、統合失調症患者のDNAを用いて遺伝子解析を行ったところ、患者の20%に酵素活性の低下を引き起こす遺伝子変異を同定した研究結果が報告されている。ヒトの血中や臓器に含まれる糖や脂質、タンパク質などが変性したもので、カルボキシル基に関与する酵素群のひとつが、他の分子へ二酸化炭素の付加を触媒する、このことがペントシジン、カルボキシメチルリジン、ピラリンなどの糖化最終産物 (advanced glycation end-products: AGEs) をメイラード反応から生成してしまい、過剰な最終糖化物質を体外へ代謝させるビタミンB₆（ピリドキシン）が体内で枯渇してしまう。クエン酸回路の変形回路であるグリオキサラーゼ代謝が体内でおこなわれているが、ストレスや過剰な運動で活性酸素や二酸化炭素が血中に多く現われて、最終糖化物質を尿中に排出させる亢進がおこり、結果としてビタミンB₆を消費してしまう。糖や脂質およびタンパク質を混合して長期間に放置しておくと、化学的に変性した物質、つまり最終糖化物質が産生される。瓶詰め・缶詰・調味料などを長期間保存したり、空気中に晒して置くことでも産生するが、それら消費期限をすぎた飲食物を摂取すると腸管から吸収されてしまう、このことでカルボニルストレスを増大する。日常生活において飲食物の摂取等で得られるビタミンB₆の量を上回る摂取が必要となるビタミンB₆依存症に陥っているケースがあり、正常時の数十倍の摂取ではないとホロ酵素を合成できない場合があるが、ビタミンB₆だけの摂取で酵素活性の改善率は必ずしも良くなるとはいえず、他のコエンザイム（補酵素）も関与してる可能性がある、これは代謝回路がいくつもの化学変移をおこすものである。

R-CO-COOH → R-CHO + CO₂

R-CO-COOH + R-CHO → R-CO-CH(OH)-R + CO₂

チアミン二リン酸やピリドキサールリン酸を補酵素としている。

アメリカで行われた統合失調症患者のAGEsの報告で、高濃度になっている患者が多数報告され、AGEsと活性化ビタミンB₆との兼ね合いが注目されている。

神経発達症仮説

統合失調症の初発患者において脳の容積が一部低下していたり、死後脳において脳の構造異常が見られたりする例があることから、脳の発達段階での何らかの障害が関与しているとする仮説。

名城大学の鍋島俊隆教授らは統合失調症の一部は、胎児期の脳神経系の神経発達症が原因であることを明らかにした。鍋島教授らは統合失調症の候補遺伝子で、神経系の成長を促す「DISC1」に注目し、マウスを使った実験によってこのことを確かめた。脳のDISC1を一時的に働かないようにすると、成長したマウスは音に過敏に反応したり、認知機能が低下したりするなど、統合失調症に特有の症状を示した。マウスは統合失調症の治療薬の投与で症状は改善し、また、脳の神経細胞の数は正常だが、回路が未熟で、機能が低下していた。鍋島教授は「統合失調症の特徴をここまで再現したマウスはなかった。治療薬の開発に役立てたい」と話したという。

しかしながら、脳の構造的異常が意味するところは今のところ不明である。例えば、もともと脳に異常があるために症状が発現（統合失調症を発症）したのか、慢性的で長期に渡る罹患と治療の結果、症状や服薬等の影響が脳を変成させた可能性との鑑別が困難であることがこの問題の研究上の課題として挙げられる。また、この両者は矛盾せずに両立することができるが、現時点でも脳を見ただけで統合失調症か否かを鑑別できるわけではなく、そもそもMRIやCTといった検査方法で発見できるのはマクロな異常だけであるので、原因がミクロな異常にあった場合や単一的というより複合的であった場合、こうしたマクロ的アプローチの有効性は低いものとなる。また、脳検査で何らかの異常な所見を示す患者よりも示さない患者の方が多いことも、多くの研究者が「統合失調症患者の脳研究」を放棄した理由の一つである。

自閉症スペクトラムは幼少期にニューロン以外のグリア細胞が一時的に増加することが分かっている。

ストレス脆弱性モデル

「ストレス脆弱性モデル」も参照

ストレスが小さくても統合失調症にかかりやすい素因（あいまいに耐える力が弱い）、脆弱性が大きければ発病してしまうと考える。また、脆弱性はあまりなくてもストレスが大きければ発病すると考える。内因を素因、心因をストレスとする、原因を内因と心因の両方にもとめる学説である。統合失調症に関しては、個体の抗病的閾値が低下し、これにストレスが脆弱性の閾値（しきいち）を超えると発症されるとされるがその詳細は論じられていない。ストレスとは精神的な緊張・不安・恐怖・興奮・飢餓・感染・過労・睡眠不足・運動不足といった、ごく普通の社会的な生活で起こる諸情である。さらには、寒暑・騒音・化学物質などの要素も含む。

1977年、ZubenとSpringによって、ライフイベントからくるストレスが原因になる、という説が唱えられた。参考文献に挙げられた岡田著『統合失調症』87ページにも、ライフイベントが重なると発症しやすいとある。

Two-hit theory

胎生期と思春期に、2回にわたる何らかの脳へのダメージを受けて発症するという仮説。

心因説

かつて、二重拘束説（Double bind theory：親から2つの互いに矛盾するメッセージ（重厚長大の倫理と軽薄短小の論理）を受け取った子供が、それをうまく処理することができず（分裂状態で統合できないでいる、心理的に解決できない）、しかしそれに応えようとして発病するという仮説）や、high EE説（Expressed Emotion：否定的なメッセージを送りやすい家庭で育つことと再発率が関係しているとする仮説）などの心因説が、統合失調症の原因として唱えられ、患者の家族が不当に苦しんだ時代があったが、その後の研究でそれらの心因説は否定され、発病後の症状悪化要因ではあっても決定原因ではない、とされる。心理的な解決で統合されるケースである。精神科医は臨床心理士のカウンセリングを受けさせる場合がある。統合失調症はカウンセリングは効果がない場合が多いが、このケースは効果がある、統合失調症の中のある種のタイプである。今日の精神医学では統合失調症は「発達障害説（＝健常者と比較して先天的に脳のなんらかの部分の組織構造・器質上の特異な異常・脆弱さをきたして生まれるという考え方）」が最も有力で、一般的に受け入れられつつもある。

違法薬物仮説

大麻や覚醒剤、脱法ドラッグなどの麻薬使用は、一時的な快楽が得られるが、禁断症状にみられる諸症状を誘起させる。本来、精神作用物質使用による精神および行動の障害ICD-10 F1x.5グループに分類される為、統合失調症（F20）とは区別される。

フェンサイクリジン（通称 エンジェルダスト）などのNMDAアンタゴニストはオルニーの病変をもたらすことが知られている。より強力なMK-801（ジゾシルピン）は長期間に渡って異常思考や健忘などの強い後遺症が残るとされる。これらはモデル生物の作成に使用されている。

栄養学仮説

人体に必須な栄養素の不足によって様々な諸症状を誘起させるとした書物もある。主に欧米各国で過去に論議を醸し出したが、現在は研究課題から外されて論議も皆無に等しい。栄養学は医科大学の履修分野でないことから精神医学の分野において除外されがちである。だが、国外において臨床効果および治療実績がはっきり現われている点は見逃せない。国内での各種栄養素の取扱は診療報酬の対象とはならず、むしろ副作用を懸念するため処方はされない。ごく一部の医療機関で実費にて分子整合精神医学と称してビタミン剤を高額で処方するところもある。

グルテン原因仮説

小麦などに含まれるグルテンがエクソルフィンを介して、統合失調症の原因もしくは悪化の要因になるという仮説である。古くからある仮説である。穀類除去食を食べた患者は隔離病棟からの退室が早いことが研究で示唆されている(F.C.Dohan, 1976)。

その他

他にウイルス説、前頭葉機能の低下仮説など様々な仮説が唱えられている。妊娠初期にインフルエンザに罹ると生まれてくる子供が統合失調症になる確率が3倍になるという研究がある。また、食物によるヒスタミンの過剰による脳内のアレルギー疾患だと指摘する医者もいる。絶食や食事の改良などの対症療法で解決したとの報告も各国で散在している。抗生物質の服用により少量のビタミンBを産生する体内の腸内細菌が死滅してしまい、ビタミン不足に陥って統合失調症の症状を呈するとの見解もあるが定かではない。統合失調症患者の不眠に処方されるバルビツール酸系の睡眠薬の常用で、その副作用としてビタミンB₆の吸収を阻害されるため、精神遅滞を起こしたり皮膚炎を起こしたりするケースがみられる。なお、現在の睡眠薬は、ほとんどがベンゾジアゼピン系に置き換わっており、バルビツール酸系の睡眠薬を常用する必要はない。

参考文献

• Schizophrenia and Public Health - Japanese version (Report). 世界保健機関. 1998.

関連項目

• 精神病

外部リンク

• 環境リスクと統合失調症の保護因子（英語）