線維芽細胞増殖因子受容体
| Fibroblast growth factor receptor | |
|---|---|
| 識別子 | |
| 略号 | FGFR |
| InterPro | IPR016248 |
| Membranome | 1201 |
線維芽細胞増殖因子受容体（せんいがさいぼうぞうしょくいんしじゅようたい、fibroblast growth factor receptors，FGFR）は、線維芽細胞増殖因子（FGF）ファミリーのタンパク質に結合する受容体である。これらの中には疾患に関与するものがあり、例えばFGFR3の点突然変異は軟骨無形成症を引き起こす可能性がある。
構造
[編集]3つの免疫グロブリン（Ig）様ドメインからなる細胞外リガンドドメイン、1つの膜貫通型ヘリックスドメイン、チロシンキナーゼ活性を持つ細胞内ドメインから構成され、成長因子リガンドの最大のファミリーである22のメンバーからなる線維芽細胞成長因子と結合する[1][2]。
4つのFGFR遺伝子の選択的スプライシングにより、48種類以上のアイソフォームが産生される[3]。これらはリガンド結合特性やキナーゼドメインが異なるが、すべて3つの免疫グロブリン様ドメイン（D1-D3）からなる共通の細胞外領域を有する免疫グロブリンスーパーファミリーに属する[4]。
免疫グロブリン様ドメインD1とD2の間には一連の酸性アミノ酸配列（"acid box"と呼ばれる）が存在する[5]。この領域がFGFとの結合能力を制御し、D2とD3領域がFGFを認識し結合する。FGF/FGFRの対応は多対多であり、各FGFRは複数種のFGFによって活性化され、多くの場合、FGFも2種以上のFGFRを活性化できる（例えば、FGF1は7つの主要なFGFRすべてに結合する[6]）。しかし、FGF7のようにFGFR2bのみを特異的に活性化するものもある[3]。FGFRは、ヘテロダイマーおよびホモダイマーとして二量体化する事が知られている。
また、5番目のFGFRタンパク質であるFGFR5の遺伝子も同定されている。FGFR1〜4とは異なり細胞内チロシンキナーゼドメインを持たず、アイソフォームは1つのみ（FGFR5γ）で、細胞外ドメインはD1とD2のみを持つ[7]。
遺伝子
[編集]これまでに、脊椎動物では5つの異なる膜FGFR遺伝子が同定されており、それらは全てチロシンキナーゼスーパーファミリーに属している（FGFR1〜FGFR4）。
- FGFR1 (線維芽細胞増殖因子受容体1も参照) (= CD331)
- FGFR2 (線維芽細胞増殖因子受容体2も参照) (= CD332)
- FGFR3 (線維芽細胞増殖因子受容体3も参照) (= CD333)
- FGFR4 (線維芽細胞増殖因子受容体4も参照) (= CD334)
- FGFRL1 (線維芽細胞増殖因子受容体様1も参照)
- FGFR6
医薬品の標的
[編集]FGF/FGFシグナル伝達経路は様々な癌に関与する[8]。
他のタンパク質も含むFGFR1～4の全てに作用する非選択的FGFR阻害剤と、FGFR1～4の全てまたは一部のみに作用する選択的FGFR阻害剤が存在する[9]。選択的FGFR阻害剤には、AZD4547、BGJ398、JNJ42756493、PD173074等がある[9]。
出典
[編集]- ^ “Fibroblast growth factors”. Genome Biology 2 (3): REVIEWS3005. (2001). doi:10.1186/gb-2001-2-3-reviews3005. PMC 138918. PMID 11276432.
- ^ “Molecular mechanisms of fibroblast growth factor signaling in physiology and pathology”. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 5 (6): a015958. (June 2013). doi:10.1101/cshperspect.a015958. PMC 3660835. PMID 23732477.
- ^ a b “N-glycosylation of fibroblast growth factor receptor 1 regulates ligand and heparan sulfate co-receptor binding”. The Journal of Biological Chemistry 281 (37): 27178–89. (September 2006). doi:10.1074/jbc.M601248200. PMID 16829530.
- ^ “Receptors for fibroblast growth factors”. Immunology and Cell Biology 73 (6): 584–9. (December 1995). doi:10.1038/icb.1995.92. PMID 8713482.
- ^ “The alternatively spliced acid box region plays a key role in FGF receptor autoinhibition”. Structure 20 (1): 77–88. (January 2012). doi:10.1016/j.str.2011.10.022. PMC 3378326. PMID 22244757.
- ^ “Receptor specificity of the fibroblast growth factor family”. The Journal of Biological Chemistry 271 (25): 15292–7. (June 1996). doi:10.1074/jbc.271.25.15292. PMID 8663044.
- ^ “Identification of a new fibroblast growth factor receptor, FGFR5”. Gene 271 (2): 171–82. (June 2001). doi:10.1016/S0378-1119(01)00518-2. PMID 11418238.
- ^ “FGFR a promising druggable target in cancer: Molecular biology and new drugs”. Critical Reviews in Oncology/Hematology 113: 256–267. (May 2017). doi:10.1016/j.critrevonc.2017.02.018. hdl:10447/238074. PMID 28427515.
- ^ a b “Inhibition of the fibroblast growth factor receptor (FGFR) pathway: the current landscape and barriers to clinical application”. Oncotarget 8 (9): 16052–16074. (February 2017). doi:10.18632/oncotarget.14109. PMC 5362545. PMID 28030802.