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LMNA

出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』
LMNA
PDBに登録されている構造
PDBオルソログ検索: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧

1IFR, 1IVT, 1X8Y, 2XV5, 2YPT, 3GEF, 3V4Q, 3V4W, 3V5B

識別子
記号LMNA, CDCD1, CDDC, CMD1A, CMT2B1, EMD2, FPL, FPLD, FPLD2, HGPS, IDC, LDP1, LFP, LGMD1B, LMN1, LMNC, LMNL1, PRO1, lamin A/C, MADA, A-type lamin
外部IDOMIM: 150330 MGI: 96794 HomoloGene: 41321 GeneCards: LMNA
遺伝子の位置 (ヒト)
1番染色体 (ヒト)
染色体1番染色体 (ヒト)[1]
1番染色体 (ヒト)
LMNA遺伝子の位置
LMNA遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点156,082,573 bp[1]
終点156,140,081 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス)
3番染色体 (マウス)
染色体3番染色体 (マウス)[2]
3番染色体 (マウス)
LMNA遺伝子の位置
LMNA遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点88,387,454 bp[2]
終点88,417,263 bp[2]
RNA発現パターン




さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能• 構造分子活性
• 血漿タンパク結合
• identical protein binding
細胞の構成要素• 核ラミナ
• 細胞質基質
• nuclear speck
• lamin filament
• perinuclear region of cytoplasm
• 中間径フィラメント
• 細胞核
• 細胞外マトリックス
• 核膜
• 核質
• nuclear envelope
生物学的プロセス• regulation of cell migration
• nucleus organization
• establishment or maintenance of microtubule cytoskeleton polarity
• negative regulation of release of cytochrome c from mitochondria
• negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway
• 筋発生
• regulation of protein localization to nucleus
• IRE1-mediated unfolded protein response
• mitotic nuclear membrane disassembly
• protein localization to nucleus
• mitotic nuclear membrane reassembly
• ventricular cardiac muscle cell development
• cellular response to hypoxia
• positive regulation of gene expression
• negative regulation of mesenchymal cell proliferation
• nuclear envelope organization
• negative regulation of cell population proliferation
• regulation of telomere maintenance
• negative regulation of cardiac muscle hypertrophy in response to stress
• protein import into nucleus
• タンパク質安定性の制御
• positive regulation of histone H3-K9 trimethylation
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種ヒトマウス
Entrez

4000

16905

Ensembl

ENSG00000160789

ENSMUSG00000028063

UniProt

P02545,A0A0C4DGC5

P48678

RefSeq
(mRNA)
NM_001257374
NM_001282624
NM_001282625
NM_001282626
NM_005572

NM_170707
NM_170708

NM_001002011
NM_001111102
NM_019390

RefSeq
(タンパク質)
NP_001244303
NP_001269553
NP_001269554
NP_001269555
NP_005563

NP_733821
NP_733822

NP_001002011
NP_001104572
NP_062263

場所
(UCSC)		Chr 1: 156.08 – 156.14 MbChr 1: 88.39 – 88.42 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス

LMNAは、ヒトではLMNA遺伝子にコードされるタンパク質である。ラミンA/Cとしても知られ[5][6][7]、ラミンAやラミンCはこのLMNA遺伝子から発現する。ラミンA/Cはラミンファミリーに属する。

機能

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正常細胞でのラミンAの生合成と、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群の患者でみられる成熟ラミンAの形成不全。

核ラミナは核膜の内膜に隣接して存在する、タンパク質による2次元マトリックスである。このマトリックスを構成しているのがラミンファミリーのタンパク質であり、これらのタンパク質は進化の過程で高度に保存されている。有糸分裂の間、ラミンタンパク質がリン酸化されることで、ラミナのマトリックスは可逆的な解体が行われ、核膜は解体される。ラミンタンパク質は核の安定性、クロマチン構造や遺伝子発現に関与していると考えられている。脊椎動物のラミンはAとBという2つのタイプからなる。LMNA遺伝子は選択的スプライシングが行われ、複数のA型ラミンのアイソフォームがコードされている[8]。

有糸分裂の初期には、核ラミンは特定のセリン残基がリン酸化され、ラミン中間径フィラメントの脱重合が引き起こされる。リン酸化されたラミンB二量体がイソプレニル基を介して核膜に結合したままであるのに対し、ラミンAはイソプレニル基によって核膜へ標的化されるものの、膜に到着した後に切断が行われ、膜への結合は自身やLAP1など他の膜結合タンパク質とのタンパク質間相互作用を介したものであると考えられる[9]。

ラミンAはファルネシル化や2段階のタンパク質分解などによるプロセシングが行われるが、ZMPSTE24（英語版）が欠乏している場合、ラミンのプロセシングの最終段階であるファルネシル化フラグメントの切除が起こらず、そのためファルネシル化プレラミンAが蓄積する。ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群では、プレラミンAに50アミノ酸（アミノ酸607–656番残基）の欠失が生じており、2度目のタンパク質分解による切断部位が除去されている。そのため、成熟したラミンAは形成されず、ファルネシル化変異型プレラミンA（プロジェリン）が細胞内に蓄積する[10]。

臨床的意義

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野生型（左）と変異型（右）のラミンAのIgフォールド。PDB: 1IFR​。通常アルギニン527番残基（青）はグルタミン酸537番残基（マゼンタ）と塩橋を形成しているが、R527L置換によってこの相互作用は破壊される（ロイシンは短すぎでグルタミン酸まで到達できない）。表面モデル（上）とリボン図（下）表示[11]。

LMNA遺伝子の変異は、エメリー・ドレフュス型筋ジストロフィー、家族性部分型リポジストロフィー（英語版）、肢帯型筋ジストロフィー（英語版）、拡張型心筋症（英語版）、シャルコー・マリー・トゥース病、拘束性皮膚障害（英語版）を含む、いくつかの疾患と関係している。切り詰められた形のラミンA変異体は一般にプロジェリンとして知られ、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群を引き起こす[12][13]。これまでに多数のSNPが知られている[14]。これらによって、mRNAやスプライシング、またはタンパク質のレベル（Arg471Cys[15]、Arg482Gln[16]、Arg527Leu[17]、Arg527Cys[18]、Ala529Val[19]など）で変化が生じる。

DNA損傷

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DNAの二本鎖損傷は、相同組換え（HR）または非相同末端結合（NHEJ）のいずれかの過程で修復される。LMNAはHRとNHEJに重要な役割を果たすタンパク質のレベルを維持することで、遺伝的安定性を促進する[20][21]。プレラミンAの成熟に欠陥を有するマウス細胞ではDNA損傷と染色体異常が増加し、DNA損傷試薬に対する感受性が上昇する[22]。プロジェリアでは、LMNAの欠陥のためDNA修復が不十分となり、早老の症状が引き起こされる可能性がある（老化のDNA損傷理論（英語版）を参照）。

相互作用

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LMNAは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

出典

[編集]
  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000160789 - Ensembl, May 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000028063 - Ensembl, May 2017
  3. ^ Human PubMed Reference:
  4. ^ Mouse PubMed Reference:
  5. ^ “Structural organization of the human gene encoding nuclear lamin A and nuclear lamin C”. J Biol Chem 268: 16321–6. (1993). PMID 8344919. 
  6. ^ “Lamin A/C gene and a related sequence map to human chromosomes 1q12.1-q23 and 10”. Somat. Cell Mol. Genet. 19 (2): 203–8. (March 1993). doi:10.1007/BF01233534. PMID 8511676. 
  7. ^ “Chromosomal assignment of human nuclear envelope protein genes LMNA, LMNB1, and LBR by fluorescence in situ hybridization”. Genomics 32 (3): 474–8. (March 1996). doi:10.1006/geno.1996.0146. PMID 8838815. 
  8. ^ “Entrez Gene: LMNA lamin A/C”. 2020年5月27日閲覧。
  9. ^ Structural and functional organization of the nuclear matrix. Berezney, Ronald., Jeon, Kwang W.. San Diego: Academic Press. (1995). ISBN 0-12-364566-2. OCLC 646758974. https://www.worldcat.org/oclc/646758974 
  10. ^ “Molecular ageing in progeroid syndromes: Hutchinson–Gilford progeria syndrome as a model”. Immun Ageing 6: 4. (2009). doi:10.1186/1742-4933-6-4. PMC 2674425. PMID 19379495. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2674425/. 
  11. ^ “A novel homozygous p.Arg527Leu LMNA mutation in two unrelated Egyptian families causes overlapping mandibuloacral dysplasia and progeria syndrome”. Eur J Hum Genet 20 (11): 1134–40. (2012). doi:10.1038/ejhg.2012.77. PMC 3476705. PMID 22549407. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3476705/. 
  12. ^ “Human laminopathies: nuclei gone genetically awry”. Nat. Rev. Genet. 7 (12): 940–52. (December 2006). doi:10.1038/nrg1906. PMID 17139325. 
  13. ^ “The laminopathies: a clinical review”. Clin. Genet. 70 (4): 261–74. (October 2006). doi:10.1111/j.1399-0004.2006.00677.x. PMID 16965317. 
  14. ^ “LMNA Gene - GeneCards | LMNA Protein | LMNA Antibody”. www.genecards.org. 2020年5月28日閲覧。
  15. ^ “Association of homozygous LMNA mutation R471C with new phenotype: mandibuloacral dysplasia, progeria, and rigid spine muscular dystrophy”. Am J Med Genet A 146A (8): 1049–1054. (2008). doi:10.1002/ajmg.a.32259. PMID 18348272. 
  16. ^ “Nuclear lamin A/C R482Q mutation in Canadian kindreds with Dunnigan-type familial partial lipodystrophy”. Hum. Mol. Genet. 9 (1): 109–12. (2002). doi:10.1093/hmg/9.1.109. PMID 10587585. 
  17. ^ “A novel homozygous p.Arg527Leu LMNA mutation in two unrelated Egyptian families causes overlapping mandibuloacral dysplasia and progeria syndrome”. Eur J Hum Genet 20 (11): 1134–40. (2012). doi:10.1038/ejhg.2012.77. PMC 3476705. PMID 22549407. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3476705/. 
  18. ^ “Severe mandibuloacral dysplasia-associated lipodystrophy and progeria in a young girl with a novel homozygous Arg527Cys LMNA mutation”. J Clin Endocrinol Metab 93 (12): 4617–4623. (2008). doi:10.1210/jc.2008-0123. PMC 2626450. PMID 18796515. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2626450/. 
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  20. ^ “A dual role for A-type lamins in DNA double-strand break repair”. Cell Cycle 10 (15): 2549–60. (2011). doi:10.4161/cc.10.15.16531. PMC 3180193. PMID 21701264. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3180193/. 
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  22. ^ “Genomic instability in laminopathy-based premature aging”. Nat. Med. 11 (7): 780–5. (2005). doi:10.1038/nm1266. PMID 15980864. 
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  30. ^ “Lamin A/C binding protein LAP2alpha is required for nuclear anchorage of retinoblastoma protein”. Mol. Biol. Cell 13 (12): 4401–13. (December 2002). doi:10.1091/mbc.E02-07-0450. PMC 138642. PMID 12475961. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC138642/. 
  31. ^ “Lamina-associated polypeptide 2alpha binds intranuclear A-type lamins”. J. Cell Sci. 113 (19): 3473–84. (October 2000). PMID 10984438. 
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  33. ^ “Resveratrol Rescues SIRT1-Dependent Adult Stem Cell Decline and Alleviates Progeroid Features in Laminopathy-Based Progeria”. Cell Metabolism 16 (6): 738–750. (2012). doi:10.1016/j.cmet.2012.11.007. PMID 23217256. 

関連文献

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外部リンク

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