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パキシリン (タンパク質)

出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』
曖昧さ回避 神経毒のパキシリン（paxilline）については「パキシリン (毒素)（英語版）」をご覧ください。
PXN
PDBに登録されている構造
PDBオルソログ検索: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧

2O9V, 2VZD, 2VZG, 2VZI, 3GM1, 3PY7, 3U3F, 4EDN, 1OW6, 1OW7, 1OW8, 3RQE, 3RQF, 3RQG, 4XGZ, 4XH2

識別子
記号PXN, entrez:5829, paxillin
外部IDOMIM: 602505 MGI: 108295 HomoloGene: 37697 GeneCards: PXN
遺伝子の位置 (ヒト)
12番染色体 (ヒト)
染色体12番染色体 (ヒト)[1]
12番染色体 (ヒト)
PXN遺伝子の位置
PXN遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点120,210,439 bp[1]
終点120,265,771 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス)
5番染色体 (マウス)
染色体5番染色体 (マウス)[2]
5番染色体 (マウス)
PXN遺伝子の位置
PXN遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点115,644,735 bp[2]
終点115,694,046 bp[2]
遺伝子オントロジー
分子機能• beta-catenin binding
• vinculin binding
• protein-containing complex binding
• 金属イオン結合
• integrin binding
• 血漿タンパク結合
• プロテインキナーゼ結合
• ubiquitin protein ligase binding
• neuropilin binding
• protein phosphatase binding
• transcription coregulator activity
細胞の構成要素• 焦点接着
• 細胞膜
• 張力線維
• microtubule associated complex
• 細胞結合
• 細胞皮質
• 細胞骨格
• 膜状仮足
• 細胞質
• 細胞質基質
• 接着結合
生物学的プロセス• 筋収縮
• epidermal growth factor receptor signaling pathway
• signal complex assembly
• cellular response to reactive oxygen species
• vascular endothelial growth factor receptor signaling pathway
• 細胞接着
• growth hormone receptor signaling pathway
• cell-matrix adhesion
• transforming growth factor beta receptor signaling pathway
• シグナル伝達
• ペプチドへの反応
• endothelial cell migration
• positive regulation of stress fiber assembly
• substrate adhesion-dependent cell spreading
• regulation of nucleic acid-templated transcription
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種ヒトマウス
Entrez

5829

19303

Ensembl

ENSG00000089159

ENSMUSG00000029528

UniProt

P49023,F8W0K8

Q8VI36

RefSeq
(mRNA)
NM_001080855
NM_001243756
NM_002859
NM_025157
NM_001385981

NM_001385982
NM_001385983
NM_001385984
NM_001385985
NM_001385986
NM_001385987
NM_001385988
NM_001385989
NM_001385990

NM_011223
NM_133915

RefSeq
(タンパク質)

NP_001074324
NP_001230685
NP_002850
NP_079433

NP_035353
NP_598676
NP_001389995
NP_001389996
NP_001389997

NP_001389998
NP_001389999

場所
(UCSC)		Chr 12: 120.21 – 120.27 MbChr 12: 115.64 – 115.69 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス

パキシリン（英: paxillin）は、ヒトではPXN遺伝子によってコードされているタンパク質である。パキシリンは横紋筋細胞ではコスタメア（英語版）に、そして横紋筋以外の細胞ではフォーカルアドヒージョン（英語版）に発現しており、細胞を細胞外マトリックスへ接着する過程で機能する。PXN遺伝子の変異やパキシリンタンパク質の発現の異常は、さまざまながんの進行への関与が示唆されている。

構造

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ヒトのパキシリンは64.5 kDaであり、591アミノ酸から構成される[5]。

パキシリンのC末端領域はタンデムに並んだ2つのジンクフィンガーからなるLIMドメイン（英語版）であり、保存された反復配列を有するシステイン/ヒスチジンに富む配列となっている。これらはPTP-PEST（英語版）[6]やチューブリン[7]の結合部位となり、またフォーカルアドヒージョンへの標的化モチーフとして機能する[8]。

パキシリンのN末端領域は、LDモチーフと呼ばれる高度に保存されたロイシンに富む配列が5つ存在し、これらはpp125FAKやビンキュリンなど、いくつかの相互作用を媒介している[9][10]。LDモチーフは両親媒性のαヘリックスを形成すると予測されており、各ロイシン残基はヘリックスの片側に位置して疎水的なタンパク質相互作用面を形成している。また、N末端領域にはSrcのSH3ドメインとの結合能を有するプロリンリッチドメインも存在する。N末端のYXXPモチーフは、タリンまたはv-CRK（英語版）のSH2ドメインへの結合部位として機能している可能性がある[11][12]。

機能

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パキシリンはシグナル伝達におけるアダプタータンパク質であり、1990年にKeith Burridgeの研究室によって発見された[13]。パキシリンのC末端領域には4個のLIMドメイン（英語版）が存在し、パキシリンをフォーカルアドヒージョンへ標的化している。標的化はインテグリンβ鎖の細胞質テールとの直接的結合によって行われていると考えられている。パキシリンのN末端領域にはタンパク質間相互作用部位が多く存在する。パキシリンに結合するタンパク質は多様であり、SrcやFAKなどのチロシンキナーゼ（英語版）、ビンキュリンやアクトパキシン（英語版）などの構造タンパク質、COOL/PIX（英語版）やPKL/GIT（英語版）などのアクチン組織化の調節因子などが含まれる。パキシリンはインテグリン結合や成長因子による刺激に伴ってFAKやSrcによってチロシンがリン酸化され[14]、アダプタータンパク質CRKのための結合部位が形成される。

横紋筋細胞では、パキシリンはコスタメア形成（costamerogenesis）に重要である。コスタメアは筋細胞に存在するフォーカルアドヒージョン様の特殊構造であり、筋鞘を越えてZ板を細胞外マトリックスへ係留している。コスタメア形成に関する現時点でのモデルは次のようなものである。未分化の筋芽細胞では、α5インテグリン（英語版）とビンキュリン、パキシリンは複合体として主にフォーカルアドヒージョンに位置している。分化の初期過程にサルコメア（英語版）形成過程（sarcomerogenesis）が生じることでpremyofibrilが形成され、そしてフォーカルアドヒージョンに類似した構造体においてpremyofibrilの集合が開始される[15]。こうしてpremyofibrilは新生筋原線維となり、整列が進行して成熟した筋原線維が形成され、コスタメア構造が出現する。そしてコスタメアタンパク質の分布の変化が生じ、成熟したコスタメア構造が形成される[16]。これらの過程におけるパキシリンの正確な機能は未解明であるが、パキシリンの結合パートナーの探索研究からその機能の機械的側面に関する理解が得られている。パキシリンのプロリンリッチ領域はポンシン（英語版）の2番目のSH3ドメインに特異的に結合する。この結合は筋形成の開始後に生じ、コスタメアに限定されている[17]。また、パキシリンのFAKへの結合がパキシリンの機能の指示に重要であることも明らかにされている。FAKとパキシリンとの相互作用はFAKのセリン910番残基のリン酸化によって調節されており、リン酸化によってパキシリンのコスタメア内での半減期は短くなるため、この相互作用によって心筋細胞のコスタメアにおけるパキシリンの安定性が制御されていると考えられている[18]。FAK-パキシリン間相互作用の安定性はビンキュリン-パキシリン間相互作用の安定性と逆相関している可能性が高く、後者の相互作用はコスタメアの強度を高め、サルコメアの再編成を促進する[18]。この過程は拡張型心筋症とも関連している[19]。他の研究ではパキシリン自体もリン酸化されることが示されており、この現象は心筋細胞の肥大シグナルの伝達に関与している。心筋細胞肥大のアゴニストであるフェニレフリンによって、パキシリンのチロシンリン酸化の急速な増加が引き起こされる[20]。

拡張型心筋症のマウスモデルでは、心筋細胞におけるパキシリンの再編成が観察されている。トロポモジュリン（英語版）過剰発現マウスモデルでは、パキシリンのリン酸化と切断が増加し、分布の変化が生じている[21]。同様に、構成的活性化型Rac1を発現しているトランスジェニックマウスの心筋細胞でもパキシリンの局在の変化が示されている[22]。これらのデータは、コスタメア構成の変化が拡張型心筋症の発症機構の1つとなっており、その一部はパキシリンの分布の変化を介したものである可能性を示している。さらに、後負荷の増大によって心肥大が誘発されたマウスではパキシリンの発現レベルが増加しており、パキシリンは拡張型心筋症と肥大型心筋症の双方と関係していることが示唆されている[23]。

臨床的意義

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パキシリンは、いくつかの種類のがんで臨床的に重要な役割を果たしていることが示されている。パキシリンの発現の亢進は、肺腺がん（英語版）の高リスク患者の過形成、扁平上皮化生（英語版）、杯細胞化生などの前がん病変部位、そして異形成病変や癌腫の領域で検出されている[24]。PXN遺伝子の変異は、肺がん組織の成長、細胞増殖、浸潤の亢進と関連している[25]。

腫瘍の形質転換過程において、パキシリンタンパク質がリクルートされてリン酸化されているという一貫した知見が得られている[26]。パキシリンはMETシグナル伝達経路に関与しており、この経路は多くのがんでアップレギュレーションされている[27]。

相互作用

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パキシリンは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

出典

[編集]
  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000089159 - Ensembl, May 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000029528 - Ensembl, May 2017
  3. ^ Human PubMed Reference:
  4. ^ Mouse PubMed Reference:
  5. ^ “Protein sequence of human PXN (Uniprot ID: P49023)”. Cardiac Organellar Protein Atlas Knowledgebase (COPaKB). July 13, 2015時点のオリジナルよりアーカイブ。13 July 2015閲覧。
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  8. ^ “Intact LIM 3 and LIM 4 domains of paxillin are required for the association to a novel polyproline region (Pro 2) of protein-tyrosine phosphatase-PEST”. The Journal of Biological Chemistry 274 (29): 20550–60. (Jul 1999). doi:10.1074/jbc.274.29.20550. PMID 10400685. 
  9. ^ “Paxillin LD motifs may define a new family of protein recognition domains”. Nature Structural Biology 5 (8): 677–8. (Aug 1998). doi:10.1038/1370. PMID 9699628. 
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関連文献

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外部リンク

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