Src (遺伝子)

SRC
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	1A07, 1A08, 1A09, 1A1A, 1A1B, 1A1C, 1A1E, 1FMK, 1HCS, 1HCT, 1KSW, 1O41, 1O42, 1O43, 1O44, 1O45, 1O46, 1O47, 1O48, 1O49, 1O4A, 1O4B, 1O4C, 1O4D, 1O4E, 1O4F, 1O4G, 1O4H, 1O4I, 1O4J, 1O4K, 1O4L, 1O4M, 1O4N, 1O4O, 1O4P, 1O4Q, 1O4R, 1SHD, 1Y57, 1YI6, 1YOJ, 1YOL, 1YOM, 2BDF, 2H8H, 3VRO, 3ZMP, 3ZMQ, 4F59, 4F5A, 4F5B, 4HXJ, 4K11, 4MXO, 4MXX, 4MXY, 4MXZ
識別子
記号	SRC, ASV, SRC1, c-p60-Src, SRC proto-oncogene, non-receptor tyrosine kinase, THC6
外部ID	OMIM: 190090 MGI: 98397 HomoloGene: 21120 GeneCards: SRC
EC番号	2.7.10.2
遺伝子の位置 (ヒト)
染色体	20番染色体 (ヒト)
終点	37,406,050 bp
遺伝子の位置 (マウス)
染色体	2番染色体 (マウス)
終点	157,471,862 bp
RNA発現パターン
	; ;
	さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能	• transmembrane transporter binding; • protein domain specific binding; • protein-containing complex binding; • SH2 domain binding; • キナーゼ活性; • 受容体結合; • estrogen receptor binding; • ATP binding; • protein kinase activity; • insulin receptor binding; • non-membrane spanning protein tyrosine kinase activity; • キナーゼ結合; • ヘム結合; • 酵素結合; • トランスフェラーゼ活性; • ephrin receptor binding; • scaffold protein binding; • integrin binding; • 血漿タンパク結合; • プロテインキナーゼ結合; • cell adhesion molecule binding; • protein kinase C binding; • ホルモン受容体結合; • ヌクレオチド結合; • growth factor receptor binding; • phosphoprotein binding; • protein tyrosine kinase activity; • protein C-terminus binding; • ubiquitin protein ligase binding; • cadherin binding; • connexin binding; • phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase activity;
細胞の構成要素	• 細胞質; • 細胞質基質; • 膜; • extrinsic component of cytoplasmic side of plasma membrane; • ruffle membrane; • ミトコンドリア; • perinuclear region of cytoplasm; • カベオラ; • neuron projection; • 細胞骨格; • 細胞核; • リソソーム; • エキソソーム; • late endosome; • 細胞膜; • マイクロフィラメント; • シナプス後肥厚; • ミトコンドリア内膜; • ポドソーム; • 核質; • glutamatergic synapse; • postsynaptic specialization, intracellular component;
生物学的プロセス	• response to mineralocorticoid; • negative regulation of telomere maintenance via telomerase; • response to interleukin-1; • positive regulation of MAP kinase activity; • positive regulation of canonical Wnt signaling pathway; • negative regulation of telomerase activity; • cellular response to progesterone stimulus; • regulation of intracellular estrogen receptor signaling pathway; • stress fiber assembly; • positive regulation of protein serine/threonine kinase activity; • platelet activation; • positive regulation of smooth muscle cell migration; • タンパク質リン酸化; • regulation of vascular permeability; • vascular endothelial growth factor receptor signaling pathway; • positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade; • regulation of podosome assembly; • 細胞周期; • substrate adhesion-dependent cell spreading; • osteoclast development; • 細胞増殖; • transforming growth factor beta receptor signaling pathway; • cellular response to hypoxia; • cellular response to transforming growth factor beta stimulus; • negative regulation of protein homooligomerization; • positive regulation of protein kinase B signaling; • positive regulation of lamellipodium morphogenesis; • epidermal growth factor receptor signaling pathway; • branching involved in mammary gland duct morphogenesis; • Fc-gamma receptor signaling pathway involved in phagocytosis; • negative regulation of intrinsic apoptotic signaling pathway; • negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway; • response to mechanical stimulus; • response to virus; • positive regulation of epithelial cell migration; • signal complex assembly; • stimulatory C-type lectin receptor signaling pathway; • positive regulation of platelet-derived growth factor receptor signaling pathway; • 卵形成; • positive regulation of transcription, DNA-templated; • regulation of epithelial cell migration; • response to nutrient levels; • positive regulation of DNA biosynthetic process; • cellular response to insulin stimulus; • 自己リン酸化; • viral process; • negative regulation of focal adhesion assembly; • response to acidic pH; • response to fatty acid; • regulation of cell projection assembly; • リン酸化; • 免疫系プロセス; • negative regulation of mitochondrial depolarization; • positive regulation of integrin activation; • negative regulation of apoptotic process; • cellular response to platelet-derived growth factor stimulus; • positive regulation of podosome assembly; • positive regulation of glucose metabolic process; • トランスサイトーシス; • cellular response to fluid shear stress; • response to electrical stimulus; • positive regulation of protein transport; • 子宮発生; • protein destabilization; • regulation of cell-cell adhesion; • peptidyl-tyrosine autophosphorylation; • integrin-mediated signaling pathway; • positive regulation of insulin receptor signaling pathway; • progesterone receptor signaling pathway; • negative regulation of transcription, DNA-templated; • adherens junction organization; • negative regulation of anoikis; • 過酸化水素への反応; • leukocyte migration; • activation of protein kinase B activity; • negative regulation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process; • intracellular signal transduction; • regulation of early endosome to late endosome transport; • ephrin receptor signaling pathway; • T cell costimulation; • positive regulation of intracellular signal transduction; • regulation of caveolin-mediated endocytosis; • regulation of cell cycle; • positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase activity; • cellular response to reactive oxygen species; • cellular response to peptide hormone stimulus; • positive regulation of gene expression; • cellular response to fatty acid; • regulation of cell population proliferation; • angiotensin-activated signaling pathway involved in heart process; • peptidyl-serine phosphorylation; • positive regulation of protein autophosphorylation; • positive regulation of cyclin-dependent protein serine/threonine kinase activity; • positive regulation of apoptotic process; • 前脳発生; • regulation of protein binding; • cellular response to lipopolysaccharide; • regulation of bone resorption; • 遊走; • シグナル伝達; • positive regulation of cell adhesion; • 細胞接着; • positive regulation of protein processing; • 自然免疫; • positive regulation of peptidyl-tyrosine phosphorylation; • neurotrophin TRK receptor signaling pathway; • positive regulation of small GTPase mediated signal transduction; • 骨吸収; • 中枢神経系発生; • positive regulation of protein localization to nucleus; • platelet-derived growth factor receptor signaling pathway; • ERBB2 signaling pathway; • intracellular estrogen receptor signaling pathway; • 軸索誘導; • macroautophagy; • peptidyl-tyrosine phosphorylation; • entry of bacterium into host cell; • cell-cell adhesion; • primary ovarian follicle growth; • positive regulation of ovarian follicle development; • transmembrane receptor protein tyrosine kinase signaling pathway; • positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase signaling; • 細胞分化; • phosphatidylinositol phosphate biosynthetic process; • regulation of postsynaptic neurotransmitter receptor activity; • positive regulation of non-membrane spanning protein tyrosine kinase activity; • Gタンパク質共役受容体シグナル伝達経路; • cellular response to hydrogen peroxide; • positive regulation of platelet-derived growth factor receptor-beta signaling pathway; • odontogenesis;
	出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
	6714
	20779
	ENSG00000197122
	ENSMUSG00000027646
	P12931
	P05480
	NM_005417; NM_198291
	NM_001025395; NM_009271
	NP_005408; NP_938033
	NP_001020566; NP_033297
	ウィキデータ
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がん原遺伝子チロシンプロテインキナーゼSrc（Proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src）は、ヒトにおいてSRC遺伝子にコードされる非受容体型チロシンキナーゼタンパク質である。がん原遺伝子c-Srcあるいは単にc-Srcとしても知られている。このタンパク質は他のタンパク質の特定のチロシン残基をリン酸化する。c-Srcチロシンキナーゼの活性の上昇は、他のシグナルを促進することによってがんの進行と関連していることが示唆されている^[5]。c-SrcはSH2ドメイン、SH3ドメイン、チロシンキナーゼドメインを含んでいる。

c-Srcは、細胞性Srcキナーゼ（cellular Src kinase）の略であり、C末端Srcキナーゼ（C-terminal Src kinase、CSK）と混同してはならない。CSKはc-SrcのC末端をリン酸化し、Srcを不活性にする酵素である。c-Srcは非受容体型チロシンキナーゼ（nRTKs）の中で広く研究されている酵素である。

Src（サルコーマ〔sarcoma; 肉腫〕の短縮形であるため、サークと発音される）は、J・マイケル・ビショップとハロルド・ヴァーマスによって発見されたチロシンキナーゼをコードするがん原遺伝子である。この業績によってビショップとヴァーマスは1989年のノーベル生理学・医学賞を受賞した^[6]。c-SrcはSrcファミリーキナーゼと呼ばれる非受容体型チロシンキナーゼのファミリーに属する。

この遺伝子は、ラウス肉腫ウイルスのv-Src遺伝子に似ている。このがん遺伝子は胚発生および細胞成長を制御する役割を果たしている。この遺伝子にコードされているタンパク質はチロシンキナーゼであり、その活性はCskによるリン酸化によって阻害される。この遺伝子の変異は、結腸癌の悪性化に関与している。この遺伝子関して同じタンパク質をコードする2種類の転写変異体が見付かっている^[7]。

発見

1979年、J・マイケル・ビショップとハロルド・ヴァーマスは、正常なニワトリがv-Srcと構造的に近縁関係にある遺伝子を含むことを発見した^[8]。この正常な細胞遺伝子はc-src（細胞性src; cellular-src）と呼ばれた^[9]。この発見は、がんが外的な物質（ウイルス遺伝子）によって引き起こされるというモデルから、細胞中に正常に存在する遺伝子ががんを引き起こすというモデルへと、がんに関する考え方を変化させた。現在は、ある時点において、祖先ウイルスがその細胞ホストのc-Src遺伝子を誤って組み込んだと考えられている。そのうち、この正常遺伝子は、ラウス肉腫ウイルス内で異常に機能するがん遺伝子へと変異した。がん遺伝子をニワトリに導入すると、がんが引き起こされる。

構造および機能

Srcファミリーキナーゼには、c-Src、YES1、FYN、FGR、LYN、BLK、HCK、Lckの9種類が存在する^[10]。これらのSrcファミリーの発現は、全ての組織ならびに細胞種全体で同じではない。Src、Fyn、Yesは、全ての細胞種で遍在的に発現しているが、その他は造血細胞において一般に見られる^[11]^[12]^[13]^[14]。

c-Srcは、Srcホモロジー (SH) 4ドメイン（SH4ドメイン）、固有領域、SH3ドメイン、SH2ドメイン、触媒ドメイン、短い調節末端の6つの機能領域からなる。Srcが不活性状態の時、527番目のリン酸化チロシン基はSH2ドメインと相互作用し、これがSH3ドメインとリンカードメインの相互作用を助けることによって、しっかり結合した不活性ユニットが保たれる。c-Srcの活性化は、チロシン527の脱リン酸化を引き起こし、これによって構造が不安定化し、SH3ドメイン、SH2ドメイン、キナーゼドメインが広がり、チロシン416がリン酸化される^[15]^[16]^[17]^[17]。

c-Srcは接着受容体、受容体型チロシンキナーゼ、Gタンパク質共役受容体、サイトカイン受容体を含む多くの膜貫通タンパク質によって活性化される。ほとんどの研究は受容体型チロシンキナーゼについて調べており、これらの例としては血小板由来増殖因子受容体 (PDGFR) 経路や上皮成長因子受容体 (EGFR) がある。srcが活性化されると、生存や血管新生、増殖、浸潤経路を促進する。

がんにおける役割

c-Src経路の活性化は、結腸、肝臓、肺、乳房、膵臓の腫瘍のおよそ50%で観察されている^[18]。c-Srcの活性化は生存や血管新生、増殖、浸潤経路を促進するため、がんにおける腫瘍の異常成長が観察される。共通の機構は、c-Srcの持続的活性化を引き起こすc-Srcの活性上昇あるいは過剰発現をもたらす遺伝子変異である。

結腸がん

c-Srcの活性は結腸がんにおいて最もよく特徴付けられている。研究者らは、Srcの発現が前がんポリープにおいて正常粘膜よりも5倍から8倍高いことを明らかにしている^[19]^[20]^[21]。c-Srcレベルの上昇は、腫瘍の進行ステージや腫瘍の大きさ、腫瘍の悪性度と関連していることも明らかにされている^[22]^[23]。

乳がん

EGFRはc-Srcを活性化するが、EGFもc-Srcの活性を上昇させる。加えて、c-Srcの過剰発現は、EGFRが媒介する過程の応答を高める。したがって、EGFRとc-Srcはどちらも、互いの効果を増強する。c-Srcの発現レベルの上昇は、正常組織と比較してヒト乳がん組織で見られる^[24]^[25]^[26]。

ヒト上皮成長因子受容体2 (HER2) の過剰発現は、乳がんにおける予後の悪さと関連している^[27]^[28]。ゆえに、c-Srcは乳がんの悪性化において重要な役割を果たしている。

前立腺がん

SrcファミリーキナーゼのSrc、Lyn、Fgrは悪性前立腺細胞において正常前立腺細胞よりも高度に発現している^[29]。初代前立腺細胞をLynの阻害剤であるKRX-123で処理すると、細胞はin vitroで増殖、遊走、浸潤能が低くなる^[30]。したがって、チロシンキナーゼ阻害剤の使用は前立腺がんの進行を弱める方法となりうる。

薬剤標的として

c-Srcチロシンキナーゼ（と類縁チロシンキナーゼ）を標的とする数多くのチロシンキナーゼ阻害剤が、治療薬としての使用のために開発されている^[31]。注目に値する例が、慢性骨髄性白血病 (CML) ならびにフィラデルフィア染色体陽性 (PH+) 急性リンパ性白血病 (ALL) の治療薬として承認されたダサチニブである^[32]。ダサチニブは、非ホジキンリンパ腫、悪性乳がんおよび前立腺がんに対する臨床試験も行われている。臨床試験が行われているその他のチロシンキナーゼ阻害薬としては、ボスチニブ^[33]、バフェチニブ、AZD-530、XLl-999、KX01、XL228がある^[5]。

相互作用

Srcは以下のシグナル経路と相互作用することが明らかにされている。

生存

血管新生

増殖

運動性

ギャラリー

脚注

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外部リンク

src Gene - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語）
src-Family Kinases - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語）
Proteopedia SRC - interactive 3D model of the structure of SRC
Vega geneview
Src Info with links in the Cell Migration Gateway

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