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KAT5

出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』
KAT5
PDBに登録されている構造
PDBオルソログ検索: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧

2EKO, 2OU2, 4QQG

識別子
記号KAT5, ESA1, HTATIP, HTATIP1, PLIP, TIP, TIP60, ZC2HC5, cPLA2, lysine acetyltransferase 5, NEDFASB
外部IDOMIM: 601409 MGI: 1932051 HomoloGene: 100661 GeneCards: KAT5
遺伝子の位置 (ヒト)
11番染色体 (ヒト)
染色体11番染色体 (ヒト)[1]
11番染色体 (ヒト)
KAT5遺伝子の位置
KAT5遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点65,711,996 bp[1]
終点65,719,604 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス)
19番染色体 (マウス)
染色体19番染色体 (マウス)[2]
19番染色体 (マウス)
KAT5遺伝子の位置
KAT5遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点5,653,042 bp[2]
終点5,660,265 bp[2]
RNA発現パターン




さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能• トランスフェラーゼ活性
• transcription coactivator activity
• 金属イオン結合
• histone acetyltransferase activity
• 血漿タンパク結合
• androgen receptor binding
• アセチルトランスフェラーゼ活性
• acyltransferase activity
• H4 histone acetyltransferase activity
• histone binding
細胞の構成要素• 細胞質
• transcription regulator complex
• Piccolo NuA4 histone acetyltransferase complex
• 核質
• 核小体
• perinuclear region of cytoplasm
• 細胞核
• Swr1 complex
• NuA4ヒストンアセチルトランスフェラーゼ複合体
• histone acetyltransferase complex
生物学的プロセス• response to ionizing radiation
• androgen receptor signaling pathway
• regulation of transcription, DNA-templated
• cellular response to estradiol stimulus
• negative regulation of transcription by RNA polymerase II
• transcription, DNA-templated
• positive regulation of protein acetylation
• positive regulation of transcription, DNA-templated
• regulation of growth
• viral process
• negative regulation of transcription, DNA-templated
• double-strand break repair via nonhomologous end joining
• negative regulation of interleukin-2 production
• positive regulation of transcription by RNA polymerase II
• DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator resulting in transcription of p21 class mediator
• proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process
• DNA複製
• DNA double-strand break processing
• beta-catenin-TCF complex assembly
• double-strand break repair
• histone acetylation
• chromatin organization
• histone H4 acetylation
• regulation of signal transduction by p53 class mediator
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種ヒトマウス
Entrez

10524

81601

Ensembl

ENSG00000172977

ENSMUSG00000024926

UniProt

Q92993

Q8CHK4

RefSeq
(mRNA)

NM_001206833
NM_006388
NM_182709
NM_182710

NM_001199247
NM_001199248
NM_001199249
NM_178637
NM_001362370

NM_001362371
NM_001362372

RefSeq
(タンパク質)

NP_001193762
NP_006379
NP_874368
NP_874369

NP_001186176
NP_001186177
NP_001186178
NP_848752
NP_001349299

NP_001349300
NP_001349301

場所
(UCSC)		Chr 11: 65.71 – 65.72 MbChr 11: 5.65 – 5.66 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス

KAT5（lysine acetyltransferase 5）は、ヒトではKAT5遺伝子によってコードされる酵素である[5][6]。TIP60の名称でも広く知られる。

KAT5遺伝子によってコードされるKAT5タンパク質はヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）のMYSTファミリーに属し、もともとはHIV-1のTatと相互作用するタンパク質として単離された。HATはヒストンや非ヒストンタンパク質をアセチル化することで、クロマチンリモデリング、転写やその他の核内過程の調節に重要な役割を果たす。このタンパク質はDNA修復やアポトーシスに関与しており、シグナル伝達に重要な役割を果たしていると考えられている。この遺伝子の選択的スプライシングによって、複数の転写バリアントが産生される[6]。

構造

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KAT5の構造にはMYSTドメインとクロモドメインが含まれ、MYSTドメイン内にはアセチルCoA結合ドメインとジンクフィンガーが存在する[7]。クロモドメインはKAT5のクロマチンへの結合を補助し、この結合はDNA修復に重要である[8]。

機能

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KAT5はヌクレオソーム中のヒストンをアセチル化し、DNAとの結合を変化させることが知られている。アセチル化によってヒストンの正電荷が中和され、負に帯電しているDNAに対する結合親和性は低下する[9]。その結果、ヒストンのDNAに対する立体障害効果が低下し、転写因子やその他のタンパク質の相互作用が増大する。KAT5の主要な3つの機能は、転写、DNA修復、アポトーシスの調節である。

転写

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E2Fやc-Mycなどの転写因子は、特に細胞周期に関係するタンパク質の発現を調節する[10][11]。KAT5はこれらの転写因子をコードする遺伝子上のヒストンをアセチル化し、これらの活性を促進する。

DNA修復

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KAT5はDNA修復に重要な酵素であり、ATMキナーゼの調節を介して正常な細胞機能を回復させる[12]。ATMはDNA修復に関与するタンパク質をリン酸化して活性化する。しかし、ATMが機能するためには、KAT5によるアセチル化が必要である。KAT5の欠損によってATMのプロテインキナーゼ活性は抑制され、細胞のDNA修復能力は低下する。

KAT5はDNA修復のより後の段階においても、TRRAP（英語版）のコファクターとして機能する[13]。TRRAPは二本鎖DNAの損傷部位近傍のクロマチンに結合し、リモデリングを促進する。KAT5はこの認識を補助する。

アポトーシス

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p53はDNA損傷後に細胞のアポトーシスを引き起こすことがよく知られている。KAT5によるp53のアセチル化は、この細胞死を誘導する[10]。そのためKAT5を欠損すると、損傷DNAを持つ細胞もアポトーシスを回避して細胞分裂を継続する。

調節

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KAT5の触媒活性は、細胞周期のG2/M期におけるリン酸化によって調節されている。KAT5のセリン86番と90番のリン酸化は、その活性を低下させる。G2/Mチェックポイントが適切に機能せず、無制御な増殖を行うがん細胞は、サイクリン依存性キナーゼによるリン酸化を介したKAT5の調節を喪失していることがある。

臨床的意義

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KAT5は臨床的に多くの重要な意味を持ち、診断または治療アプローチの有用な標的である。最も注目すべきは、KAT5ががん、HIV、神経変性疾患の調節を補助していることである[7]。

がん

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上述したように、KAT5はDNA修復を補助し、p53などのがん抑制因子をアップレギュレーションする。そのため、多くのがんはKAT5のmRNAが減少しているという特徴を持つ。KAT5は転移や悪性化とも関連している[14]。次に挙げるがんでKAT5との関係が示されている。

また、KAT5は化学療法による腫瘍成長停止効果を高めることが示されており、併用療法としての可能性が示されている[16]。しかしながら、KAT5は常に抗がん効果を示すわけではない。KAT5はヒトTリンパ好性ウイルス（HTLV）など、がんを引き起こすウイルスのタンパク質の活性を高めることがあり、白血病やリンパ腫が引き起こされる可能性がある[18]。さらに、KAT5は子宮頸がんの原因となるウイルスであるヒトパピローマウイルス（HPV）とも反応する[19]。KAT5が促進する他のタンパク質も、がんを引き起こす可能性がある。例えば、転写因子E2F1（英語版）の過剰発現はメラノーマのプログレッションへの関与が示唆されている[20]。

HIV

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KAT5はHIV-1のトランス活性化因子Tatに結合し、HIVの複製の促進を補助する[21]。

老化と神経変性

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KAT5はオートファジー、DNA修復、神経生存、学習/記憶、睡眠/覚醒パターン、タンパク質のターンオーバーなど多様な細胞経路を調節している。これらの過程はすべて細胞の恒常性や個体の健康に寄与し、老化や神経変性に対抗する[22]。

相互作用

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KAT5は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

出典

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  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000172977 - Ensembl, May 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000024926 - Ensembl, May 2017
  3. ^ Human PubMed Reference:
  4. ^ Mouse PubMed Reference:
  5. ^ “Identification of a cellular protein that specifically interacts with the essential cysteine region of the HIV-1 Tat transactivator”. Virology 216 (2): 357–66. (Feb 1996). doi:10.1006/viro.1996.0071. PMID 8607265. 
  6. ^ a b “Entrez Gene: HTATIP HIV-1 Tat interacting protein, 60kDa”. 2022年1月10日閲覧。
  7. ^ a b Mattera, L (2011). “HTATIP (HIV-1 Tat interacting protein, 60kDa)”. Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology (3). doi:10.4267/2042/38522. hdl:2042/38522. 
  8. ^ “The chromo superfamily: new members, duplication of the chromo domain and possible role in delivering transcription regulators to chromatin”. Nucleic Acids Research 23 (21): 4229–33. (Nov 1995). doi:10.1093/nar/23.21.4229. PMC 307373. PMID 7501439. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC307373/. 
  9. ^ Lee, Frank. “Gene Transcription: Histone Acetylation, DNA Methylation and Epigenetics”. Molecular Biology Web Book. Web Books Publishing. http://www.web-books.com/MoBio/Free/Ch4G.htm 
  10. ^ a b c “Activation of a Tip60/E2F1/ERCC1 network in human lung adenocarcinoma cells exposed to cisplatin”. Carcinogenesis 33 (2): 320–5. (Feb 2012). doi:10.1093/carcin/bgr292. PMID 22159227. 
  11. ^ “The c-MYC oncoprotein is a substrate of the acetyltransferases hGCN5/PCAF and TIP60”. Molecular and Cellular Biology 24 (24): 10826–34. (Dec 2004). doi:10.1128/MCB.24.24.10826-10834.2004. PMC 533976. PMID 15572685. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC533976/. 
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  33. ^ Bakshi, K., Ranjitha, B., Dubey, S. et al. Novel complex of HAT protein TIP60 and nuclear receptor PXR promotes cell migration and adhesion. Sci Rep 7, 3635 (2017). https://doi.org/10.1038/s41598-017-03783-w

関連文献

[編集]

外部リンク

[編集]
  • Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: Q92993 (Histone acetyltransferase KAT5) at the PDBe-KB.
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