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「ケタミン」の版間の差分

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'''ケタミン'''（{{lang-en|''Ketamine''}}）は、[[アリルシクロヘキシルアミン系]]の[[解離性麻酔薬]]である。[[1962年]]にアメリカの[[製薬|製薬企業]]である[[:en:Parke-Davis|<small>英</small>:''Parke-Davis'']]社（後の[[:en:Warner–Lambert|<small>英</small>:''Warner–Lambert'']]社、現[[ファイザー]]社）が開発した解離性麻酔薬[[フェンサイクリジン]]{{enlink|Phencyclidine|PCP}}の代用物として合成された<ref>[[レスター・グリンスプーン]]、ジェームズ・B. バカラー 『サイケデリック・ドラッグ-向精神物質の科学と文化』 杵渕幸子訳、妙木浩之訳、工作舎、2000年。ISBN 978-4875023210。65頁。（原著 ''Psychedelic Drugs Reconsidered'', 1979）</ref>。日本では、[[第一三共株式会社]]から麻酔薬の'''ケタラール'''として販売され、[[静脈注射]]および[[筋肉注射]]剤がある。規制区分は、[[劇薬]]/[[麻薬]]/[[処方箋医薬品]]である。
'''ケタミン'''（{{lang-en|''Ketamine''}}）は、[[アリルシクロヘキシルアミン系]]の[[解離性麻酔薬]]である。[[フェンサイクリジン]]{{enlink|Phencyclidine|PCP}}の代用物として合成された<ref>[[レスター・グリンスプーン]]、ジェームズ・B. バカラー 『サイケデリック・ドラッグ-向精神物質の科学と文化』 杵渕幸子訳、妙木浩之訳、工作舎、2000年。ISBN 978-4875023210。65頁。（原著 ''Psychedelic Drugs Reconsidered'', 1979）</ref>。日本では、[[第一三共株式会社]]から[[麻酔薬]]の'''ケタラール'''として販売され、[[静脈注射]]および[[筋肉注射]]剤がある。[[麻薬]]（[[麻薬及び向精神薬取締法]]）と[[処方箋医薬品]]・[[劇薬]]（[[医薬品医療機器等法]]）に指定されている。


解離性麻酔薬であるため他の麻酔薬と比較し、低用量帯では呼吸を抑制しない大きな利点がある。ケタミンは世界保健機関による[[WHO必須医薬品モデル・リスト|必須医薬品の一覧]]に加えられている。麻酔薬として、特に[[獣医師]]や大型動物を実験に用いる研究機関では常備薬である。
解離性麻酔薬であるため他の一般的な麻酔薬と比較し、低用量帯では呼吸を抑制しない大きな利点がある。ケタミンは世界保健機関による[[WHO必須医薬品モデル・リスト|必須医薬品の一覧]]に加えられている。麻酔薬として、特に[[獣医師]]や大型動物を実験に用いる研究機関では常備薬である。


乱用薬物でもあるため、日本では2007年1月1日より[[麻薬及び向精神薬取締法]]の[[麻薬]]に指定されている。2012年の世界保健機関薬物専門委員会は、深刻な乱用がある国でも、他の麻酔薬より使用しやすく安全なため、ヒトや動物の麻酔のために容易に利用できることを確保すべきであるとしている<ref name="who.int.dep35"/>。
乱用薬物でもあるため、日本では[[2007年]]1月1日より麻薬及び向精神薬取締法の麻薬に指定されている。2012年の世界保健機関薬物専門委員会は、深刻な乱用がある国でも、他の麻酔薬より使用しやすく安全なため、ヒトや動物の麻酔のために容易に利用できることを確保すべきであるとしている<ref name="who.int.dep35"/>。そのため、[[麻薬に関する単一条約|薬物規制条約]]による規制はない。


既存の治療に反応しない治療抵抗性うつ病に対する、投与から2時間での迅速な効果や<ref name="pmid16894061"/>、自殺念慮の軽減作用もみられており<ref name="pmid25169854"/>、アメリカでの臨床現場でうつ病に対して[[適応外使用]]され<ref name="ND2015jp"/>、イギリスでは2014年に、難治性のうつ病に対する使用が承認された<ref name="Trust2014May"/>。伴って製薬会社は、ケタミン様薬物の臨床試験を進めている<ref name="ND2015jp"/>。しかしながら、長期的な安全性はまだ未知である。
既存の治療に反応しない治療抵抗性うつ病に対する、投与から2時間での迅速な効果や<ref name="pmid16894061"/>、自殺念慮の軽減作用もみられており<ref name="pmid25169854"/>、アメリカでの臨床現場でうつ病に対して[[適応外使用]]され<ref name="ND2015jp"/>、イギリスでは2014年に、難治性のうつ病に対する使用が承認された<ref name="Trust2014May"/>。伴って製薬会社は、ケタミン様薬物の臨床試験を進めている<ref name="ND2015jp"/>。しかしながら、長期的な安全性はまだ不明である。


==特徴==
==特徴==
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[[半減期_(薬学)|半減期]]はおよそ3時間。持続投与された場合、蓄積はされにくいが、代謝産物にも作用がある。
[[半減期_(薬学)|半減期]]はおよそ3時間。持続投与された場合、蓄積はされにくいが、代謝産物にも作用がある。


===使用===
===作用機序===
; NMDA受容体阻害
⚫
気管支拡張作用のため、[[気管支喘息]]を持つ患者にも比較的安全に使用できるが、[[脳血管障害]]、[[虚血性心疾患]]、[[高血圧]]の患者にはあまり使用されない。呼吸抑制作用が弱く、患者は麻酔中でも自発呼吸を行うことが可能。呼吸抑制作用は少ないが分泌物が多くなるため注意が必要。ただし、大量では呼吸抑制が現れる。頭蓋内圧が上昇する<ref name=ketamine_if />。脳血流量が増加する<ref name=ketamine_if />。
⚫
: ケタミンは[[イオンチャネル|開口チャネル]]および[[アロステリック]]部位の両方に結合し、NMDA受容体を阻害すると考えられている<ref name=Orser>{{cite journal |last1= Orser |first1= BA |last2= Pennefather |first2= PS |last3= MacDonald |first3= JF |year= 1997 |title= Multiple mechanisms of ketamine blockade of N-methyl-D-aspartate receptors |journal= [[Anesthesiology (journal)|Anesthesiology]] |volume= 86 |issue= 4 |pages= 903–17 |pmid= 9105235 |url= http://journals.lww.com/anesthesiology/Fulltext/1997/04000/Multiple_Mechanisms_of_Ketamine_Blockade_of.21.aspx |doi=10.1097/00000542-199704000-00021}}</ref>。[[NMDA型グルタミン酸受容体|NMDA受容体]]拮抗薬であり、中枢神経系のシナプス後膜にあるNMDA受容体に選択的に働き、興奮性神経伝達をブロックする。


; 結合親和性(Ki)
⚫
多くの麻酔薬では血圧を下げる併用があるが、ケタミンでは血圧を上げることが多い。そのため、[[プロポフォール]]や[[フェンタニル]]などの血圧を下げる麻酔薬と併用することも多い。プロポフォール、ケタミン、フェンタニルを使用する麻酔は、PKF麻酔と呼ばれる。皮膚表面の手術に使用されることが多い。
⚫
: S(+)とR(-)立体異性体は、NMDA受容体への異なる結合親和性を有する。それぞれ、[[IC50|K<sub>i</sub>]]=3,200nMとK<sub>i</sub>=1,100nMである<ref name=hirota>{{cite journal |last= Hirota |first= K |last2=Lambert |first2= DG |title= Ketamine: Its mechanism(s) of action and unusual clinical uses |journal= [[British Journal of Anaesthesia]] |date= October 1996 |volume= 77 |issue= 4 |pages= 441–4 |pmid= 8942324 |doi= 10.1093/bja/77.4.441 |url= http://bja.oxfordjournals.org/content/77/4/441.long}}</ref>。[[ドーパミン受容体#D2様受容体ファミリー（抑制性）|ドーパミンD<sub>2</sub>(High)受容体]]への結合親和性は、K<sub>i</sub>=55nMである<ref name="pmid15852061">{{cite journal |author=Seeman P, Ko F, Tallerico T. |title=Dopamine receptor contribution to the action of PCP, LSD and ketamine psychotomimetics. |journal=[[:en:Molecular Psychiatry]]. |volume=10 |issue=9 |pages=877-83 |date=2005-9 |url=http://www.nature.com/mp/journal/v10/n9/full/4001682a.html |doi=10.1038/sj.mp.4001682 |pmid=15852061}}</ref>。


; モノアミン輸送体阻害
⚫
脳圧、眼圧を上昇させるため、脳外科の手術や[[緑内障]]患者には使用されにくい。精神的な副作用や脳圧の上昇は[[ベンゾジアゼピン]]の併用で少なくなるともいわれる。
⚫
: ケタミンはNMDA受容体に対する拮抗薬として働くだけでなく、[[モノアミン輸送体]]を阻害する<ref>M.Nishimura, K.Sato et al."Ketamine Inhibits Monoamine transporters expressed in Human Embryonic Kidney 293 cells" Anesthesiology 1998; 88:768-774 PMID 9523822</ref>。そのことによる[[カテコールアミン]]遊離作用がある。そのため、[[交感神経]]を刺激し、[[気管支拡張]]作用、頻脈、昇圧作用を示す。


===依存性・耐性・離脱===
⚫
一部の新生児専門家は、潜在的に脳発育への有害な作用があるかもしれないと考えており、ヒト新生児へ麻酔薬としてのケタミン使用を推奨していない。発育の初期段階における神経変性の変化は、ケタミンと同じ作用機序のNMDA拮抗薬で示されている<ref>{{cite journal |last= Patel |first= P |last2= Sun |first2= L |title= Update on neonatal anesthetic neurotoxicity: Insight into molecular mechanisms and relevance to humans |journal= [[Anesthesiology (journal)|Anesthesiology]] |date= April 2009 |volume= 110 |issue= 4 |pages= 703–8 |doi=10.1097/ALN.0b013e31819c42a4 |pmid= 19276968 |pmc= 2737718 |type= commentary}}</ref>。
; 世界保健機関(WHO)
⚫
: 耐性は形成される<ref name="who.int.dep35"/>。[[離脱]]症状を起こすという証拠はない<ref name="who.int.dep35">{{Cite report|author=世界保健機関|authorlink=世界保健機関|title=WHO Expert Committee on Drug Dependence: thirty-fifth report / WHO Technical Report Series 973 |publisher=World Health Organization|date=2012|url=http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/77747/1/WHO_trs_973_eng.pdf|format=pdf|isbn=978-92-4-120973-1|pages=8-9}}</ref>。

; 医薬品インタビューフォーム
⚫
: 15％前後の者は麻酔からの覚醒時に夢のような状態、幻覚、興奮、錯乱状態などが現れる。通常は数時間で回復するが、24時間以内に再発することもある<ref name=ketamine_if />。


===乱用===
===乱用===
[[LSD]]と同様、[[幻覚剤]]として知られる。不正な密輸入および若者の間での乱用が問題となった。
[[LSD]]と同様、[[幻覚剤]]として知られる。不正な密輸入および若者の間での乱用が問題となった。


; 幻覚作用
ヒトがこの粉末を鼻孔吸入、もしくは経口摂取、[[静脈注射]]した場合、臨死体験などの幻覚作用があり、悪夢を見るという副作用もある。一時期は、KとかスペシャルKなどという隠語で呼ばれ、[[トランス]]系の音楽を流すクラブで多く流通したこともある。だが、ケタミンは本来の用途が麻酔薬であるため、LSDとは反対に精神状態は沈静化するので、テンションを上げたい乱用者の間では不人気であった。
: ヒトがこの粉末を鼻孔吸入、もしくは経口摂取、[[静脈注射]]した場合、臨死体験などの幻覚作用があり、悪夢を見るという副作用もある。一時期は、”K”とか”スペシャルK”などという隠語で呼ばれ、[[トランス]]系の音楽を流すクラブで多く流通したこともある。だが、ケタミンは本来の用途が麻酔薬であるため、LSDとは反対に精神状態は沈静化するので、テンションを上げたい乱用者の間では不人気であった。


; 妄想症状
平均して1ヶ月に20日以上の頻繁な使用者は、[[抑うつ]]状態が増加し、[[記憶力]]（短期記憶と視覚的な記憶）が低下した。平均して1ヶ月に3.25日の稀な使用者と、過去の使用者は、記憶・注意・幸福度が対照群と差がなかった。頻繁な使用者、稀な使用者、使用を控えている者、全てが試験で[[妄想]]症状の得点が対照群よりも高かった<ref name="Morgan2009">{{Cite journal |doi= 10.1111/j.1360-0443.2009.02761.x |pmid= 19919593 |title= Consequences of chronic ketamine self-administration upon neurocognitive function and psychological wellbeing: A 1-year longitudinal study |year= 2009 |last1= Morgan |first1= CJA |last2= Muetzelfeldt |first2= L |last3= Curran |first3= HV |journal= [[Addiction (journal)|Addiction]] |volume= 105 |issue= 1 |pages= 121–33}}</ref>。
: 平均して1ヶ月に20日以上の頻繁な使用者は、[[抑うつ]]状態が増加し、[[記憶力]]（短期記憶と視覚的な記憶）が低下した。平均して1ヶ月に3.25日の稀な使用者と、過去の使用者は、記憶・注意・幸福度が対照群と差がなかった。頻繁な使用者、稀な使用者、使用を控えている者、全てが試験で[[妄想]]症状の得点が対照群よりも高かった<ref name="Morgan2009">{{Cite journal |doi= 10.1111/j.1360-0443.2009.02761.x |pmid= 19919593 |title= Consequences of chronic ketamine self-administration upon neurocognitive function and psychological wellbeing: A 1-year longitudinal study |year= 2009 |last1= Morgan |first1= CJA |last2= Muetzelfeldt |first2= L |last3= Curran |first3= HV |journal= [[Addiction (journal)|Addiction]] |volume= 105 |issue= 1 |pages= 121–33}}</ref>。


; 認知障害（統合失調症様）
ケタミンの急性作用は、[[統合失調症]]様の[[知覚変化]]を含む、[[言語流暢]]、[[短期記憶]]の低下、[[実行機能]]の低下、[[警戒心]]の低下などの[[認知障害]]を引き起こす<ref>{{cite journal |last1= Krystal |first1= JH |last2= Karper |first2= LP |last3= Seibyl |first3= JP |last4= Freeman |first4= GK |last5= Delaney |first5= R |last6= Bremner |first6= JD |last7= Heninger |first7= GR |last8= Bowers |first8= MB, Jr |last9= Charney |first9= DS |displayauthors= 4 |title= Subanesthetic effects of the noncompetitive NMDA antagonist, ketamine, in humans. Psychotomimetic, perceptual, cognitive, and neuroendocrine responses |journal= [[JAMA Psychiatry|Archives of General Psychiatry]] |volume= 51 |issue= 3 |pages= 199–214 |date= March 1994 |pmid= 8122957 |doi= 10.1001/archpsyc.1994.03950030035004 |url=}}</ref>。催眠状態を誘発し、鎮痛や鎮静と記憶喪失が得られる<ref name="GreenRoback2011">{{cite journal |last1= Green |first1= SM |last2= Roback |first2= MG |last3= Kennedy |first3= RM |last4= Krauss |first4= B |title= Clinical Practice Guideline for Emergency Department Ketamine Dissociative Sedation: 2011 Update |journal= [[Annals of Emergency Medicine]] |volume= 57 |issue= 5 |year= 2011 |pages= 449–61 |pmid= 21256625 |doi= 10.1016/j.annemergmed.2010.11.030 |url= http://www.annemergmed.com/article/S0196-0644%2810%2901827-5/fulltext}}</ref>。
: ケタミンの急性作用は、[[統合失調症]]様の[[知覚変化]]を含む、[[言語流暢]]、[[短期記憶]]の低下、[[実行機能]]の低下、[[警戒心]]の低下などの[[認知障害]]を引き起こす<ref>{{cite journal |last1= Krystal |first1= JH |last2= Karper |first2= LP |last3= Seibyl |first3= JP |last4= Freeman |first4= GK |last5= Delaney |first5= R |last6= Bremner |first6= JD |last7= Heninger |first7= GR |last8= Bowers |first8= MB, Jr |last9= Charney |first9= DS |displayauthors= 4 |title= Subanesthetic effects of the noncompetitive NMDA antagonist, ketamine, in humans. Psychotomimetic, perceptual, cognitive, and neuroendocrine responses |journal= [[JAMA Psychiatry|Archives of General Psychiatry]] |volume= 51 |issue= 3 |pages= 199–214 |date= March 1994 |pmid= 8122957 |doi= 10.1001/archpsyc.1994.03950030035004 |url=}}</ref>。催眠状態を誘発し、鎮痛や鎮静と記憶喪失が得られる<ref name="GreenRoback2011">{{cite journal |last1= Green |first1= SM |last2= Roback |first2= MG |last3= Kennedy |first3= RM |last4= Krauss |first4= B |title= Clinical Practice Guideline for Emergency Department Ketamine Dissociative Sedation: 2011 Update |journal= [[Annals of Emergency Medicine]] |volume= 57 |issue= 5 |year= 2011 |pages= 449–61 |pmid= 21256625 |doi= 10.1016/j.annemergmed.2010.11.030 |url= http://www.annemergmed.com/article/S0196-0644%2810%2901827-5/fulltext}}</ref>。


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==医療用途==
2007年1月1日、ケタミンは日本の[[麻薬及び向精神薬取締法]]の[[麻薬]]に指定が施行された。指定は、医療用等の用途に対する代換品移行措置期間も考慮された。
⚫
日本では、[[麻薬及び向精神薬取締法]]の[[麻薬]]に指定されたことにより、使用は大きく制限されている。海外ではその限りではない。


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===麻酔・鎮痛===
2012年の世界保健機関の薬物依存専門委員会の報告書では、他の麻酔薬と比較して使用しやすく安全域も広いため、国際管理下に置いた場合には、逆に使用できない場合の公衆衛生上の懸念があるとし、深刻な乱用がある国でも、ヒトや動物の麻酔のために容易に利用できることを確保すべきであるとしている<ref name="who.int.dep35"/>。ゆえに薬物規制条約による規制はない。
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多くの麻酔薬では血圧を下げる併用があるが、ケタミンでは血圧を上げることが多い。そのため、[[プロポフォール]]や[[フェンタニル]]などの血圧を下げる麻酔薬と併用することも多い。プロポフォール、ケタミン、フェンタニルを使用する麻酔は、PKF麻酔と呼ばれる。皮膚表面の手術に使用されることが多い。


⚫
ケタミンは血圧や呼吸を抑制せず、筋肉注射が可能であることから、静脈注射がやりにくい動物用としても重宝されてきた。また、この特性から[[麻酔銃]]の麻酔としても用いられてきた。
===作用と副作用===
⚫
他の解離性麻酔薬と同じように大脳皮質などを抑制し、大脳辺縁系に選択的作用を示すため、その他の麻酔薬のように呼吸を抑制しない。過量投与や静注速度が早すぎる場合に呼吸抑制が起こる。なお、動物実験では中枢性呼吸麻痺によって死亡することが分かっている<ref name=ketamine_if>{{cite web |title=医薬品インタビューフォーム（2012年6月改訂 第9版）ケタラール |url=https://www.medicallibrary-dsc.info/di/lq9pde0000001fyw-att/if_kta_1207_09.pdf |format=pdf |date=2012-6 |work=www.medicallibrary-dsc.info |publisher=[[第一三共株式会社]] |accessdate=2016-7-28}}</ref>。


⚫
ワインドアップ現象（中枢感作症候群）を抑制するため、[[神経因性疼痛]]などの慢性疼痛の治療でその効果は見直されている。
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ケタミンは[[イオンチャネル|開口チャネル]]および[[アロステリック]]部位の両方に結合し、NMDA受容体を阻害すると考えられている<ref name=Orser>{{cite journal |last1= Orser |first1= BA |last2= Pennefather |first2= PS |last3= MacDonald |first3= JF |year= 1997 |title= Multiple mechanisms of ketamine blockade of N-methyl-D-aspartate receptors |journal= [[Anesthesiology (journal)|Anesthesiology]] |volume= 86 |issue= 4 |pages= 903–17 |pmid= 9105235 |url= http://journals.lww.com/anesthesiology/Fulltext/1997/04000/Multiple_Mechanisms_of_Ketamine_Blockade_of.21.aspx |doi=10.1097/00000542-199704000-00021}}</ref>。[[NMDA型グルタミン酸受容体|NMDA受容体]]拮抗薬であり、中枢神経系のシナプス後膜にあるNMDA受容体に選択的に働き、興奮性神経伝達をブロックする。


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他の解離性麻酔薬と同じように大脳皮質などを抑制し、大脳辺縁系に選択的作用を示すため、その他の麻酔薬のように呼吸を抑制しない。過量投与や静注速度が早すぎる場合に呼吸抑制が起こる。なお、動物実験では中枢性呼吸麻痺によって死亡することが分かっている<ref name=ketamine_if>{{cite web |title=医薬品インタビューフォーム（2012年6月改訂 第9版）ケタラール |url=https://www.medicallibrary-dsc.info/di/lq9pde0000001fyw-att/if_kta_1207_09.pdf |format=pdf |date=2012-6 |work=www.medicallibrary-dsc.info |publisher=[[第一三共株式会社]] |accessdate=2016-7-28}}</ref>。
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S(+)とR(-)立体異性体は、NMDA受容体への異なる結合親和性を有する。それぞれ、[[IC50|K<sub>i</sub>]]=3,200nMとK<sub>i</sub>=1,100nMである<ref name=hirota>{{cite journal |last= Hirota |first= K |last2=Lambert |first2= DG |title= Ketamine: Its mechanism(s) of action and unusual clinical uses |journal= [[British Journal of Anaesthesia]] |date= October 1996 |volume= 77 |issue= 4 |pages= 441–4 |pmid= 8942324 |doi= 10.1093/bja/77.4.441 |url= http://bja.oxfordjournals.org/content/77/4/441.long}}</ref>。[[ドーパミン受容体#D2様受容体ファミリー（抑制性）|ドーパミンD<sub>2</sub>(High)受容体]]への結合親和性は、K<sub>i</sub>=55nMである<ref name="pmid15852061">{{cite journal |author=Seeman P, Ko F, Tallerico T. |title=Dopamine receptor contribution to the action of PCP, LSD and ketamine psychotomimetics. |journal=[[:en:Molecular Psychiatry]]. |volume=10 |issue=9 |pages=877-83 |date=2005-9 |url=http://www.nature.com/mp/journal/v10/n9/full/4001682a.html |doi=10.1038/sj.mp.4001682 |pmid=15852061}}</ref>。

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ケタミンはNMDA受容体に対する拮抗薬として働くだけでなく、[[モノアミン輸送体]]を阻害する<ref>M.Nishimura, K.Sato et al."Ketamine Inhibits Monoamine transporters expressed in Human Embryonic Kidney 293 cells" Anesthesiology 1998; 88:768-774 PMID 9523822</ref>。そのことによる[[カテコールアミン]]遊離作用がある。そのため、[[交感神経]]を刺激し、[[気管支拡張]]作用、頻脈、昇圧作用を示す。


内臓に対する効果よりも体の浅層における麻酔効果が高く、麻酔から覚醒した後も[[鎮痛]]作用は持続している。[[副作用]]として[[悪夢]]を引き起こすことが多いことが知られている。[[嘔吐中枢]]の[[化学受容器引き金帯]]を刺激し、[[嘔吐]]を誘発する。
内臓に対する効果よりも体の浅層における麻酔効果が高く、麻酔から覚醒した後も[[鎮痛]]作用は持続している。[[副作用]]として[[悪夢]]を引き起こすことが多いことが知られている。[[嘔吐中枢]]の[[化学受容器引き金帯]]を刺激し、[[嘔吐]]を誘発する。


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気管支拡張作用のため、[[気管支喘息]]を持つ患者にも比較的安全に使用できるが、[[脳血管障害]]、[[虚血性心疾患]]、[[高血圧]]の患者にはあまり使用されない。呼吸抑制作用が弱く、患者は麻酔中でも自発呼吸を行うことが可能。呼吸抑制作用は少ないが分泌物が多くなるため注意が必要。ただし、大量では呼吸抑制が現れる。頭蓋内圧が上昇する<ref name=ketamine_if />。脳血流量が増加する<ref name=ketamine_if />。
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耐性は形成される<ref name="who.int.dep35"/>。[[離脱]]症状を起こすという証拠はない<ref name="who.int.dep35">{{Cite report|author=世界保健機関|authorlink=世界保健機関|title=WHO Expert Committee on Drug Dependence: thirty-fifth report / WHO Technical Report Series 973 |publisher=World Health Organization|date=2012|url=http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/77747/1/WHO_trs_973_eng.pdf|format=pdf|isbn=978-92-4-120973-1|pages=8-9}}</ref>。


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脳圧、眼圧を上昇させるため、脳外科の手術や[[緑内障]]患者には使用されにくい。精神的な副作用や脳圧の上昇は[[ベンゾジアゼピン]]の併用で少なくなるともいわれる。
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15％前後の者は麻酔からの覚醒時に夢のような状態、幻覚、興奮、錯乱状態などが現れる。通常は数時間で回復するが、24時間以内に再発することもある<ref name=ketamine_if />。


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一部の新生児専門家は、潜在的に脳発育への有害な作用があるかもしれないと考えており、ヒト新生児へ麻酔薬としてのケタミン使用を推奨していない。発育の初期段階における神経変性の変化は、ケタミンと同じ作用機序のNMDA拮抗薬で示されている<ref>{{cite journal |last= Patel |first= P |last2= Sun |first2= L |title= Update on neonatal anesthetic neurotoxicity: Insight into molecular mechanisms and relevance to humans |journal= [[Anesthesiology (journal)|Anesthesiology]] |date= April 2009 |volume= 110 |issue= 4 |pages= 703–8 |doi=10.1097/ALN.0b013e31819c42a4 |pmid= 19276968 |pmc= 2737718 |type= commentary}}</ref>。
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[[モルヒネ]]の耐性形成を抑制し退薬発現を抑制することが報告されている。

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==医療用途==
⚫
海外ではそうではないが、日本では[[麻薬及び向精神薬取締法]]の[[麻薬]]に指定されたことにより、使用は大きく制限されている。

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===麻酔・鎮痛===
⚫
ケタミンは血圧や呼吸を抑制せず、筋肉注射が可能であることから、静脈注射がやりにくい動物用としても重宝されてきた。また、この特性から[[麻酔銃]]の麻酔としても用いられてきた。

⚫
ワインドアップ現象を抑制するため、[[神経因性疼痛]]などの慢性疼痛の治療でその効果は見直されている。


===抗うつ作用===
===抗うつ作用===
; 2006年
抗うつ作用の発見は偶然であり、正常な被験者に対し[[精神病]]をモデル化する目的で用いられたケタミンの研究は、急速な気分の改善が誘導されたことを見出し、後のうつ病に対する研究につながった<ref name="pmid25391924">{{cite journal|last1=Nutt|first1=David|authorlink1=デビッド・ナット|title=Help luck along to find psychiatric medicines|journal=Nature|volume=515|issue=7526|pages=165–165|year=2014|pmid=25391924|doi=10.1038/515165a|url=http://www.nature.com/news/help-luck-along-to-find-psychiatric-medicines-1.16311}}</ref>。2012年に利用できる30種類もの[[抗うつ薬]]はどれも6週間後に控えめな効果を示すだけであるが、ケタミンの急速な抗うつ作用という結果は、抗うつ反応の目標を移動させる<ref name="pmid23052292">{{cite journal|last=Insel|first=T. R.|authorlink=トーマス・インセル|title=Next-Generation Treatments for Mental Disorders|journal=Science Translational Medicine|volume=4|issue=155|pages=155ps19–155ps19|year=2012|month=October|pmid=23052292|doi=10.1126/scitranslmed.3004873}}</ref>。ケタミンは、[[NMDA型グルタミン酸受容体|NMDA受容体]]を遮断する機序によって抗うつ作用を発揮しているとみなされてるが、そうした作用を持つ他の薬剤は抗うつ薬ではない<ref name="NIMHKetamine2014">{{cite web |author=Thomas Insel |authorlink=トーマス・インセル |title=Director’s Blog: Ketamine |url=http://www.nimh.nih.gov/about/director/2014/ketamine.shtml |date=October 1, 2014 |publisher=National Institute of Mental Health (NIMH) |accessdate=2015-11-01}}</ref>。
: [[アメリカ国立精神衛生研究所]]{{enlink|National Institute of Mental Health|NIMH}}による[[治療抵抗性うつ病]]に対するケタミン（0.5mg/kg 静注）の[[ランダム化比較試験]](RCT)では、迅速かつ堅牢な効果が認められた。投与から110分以内に効果が現われ、被検者の71%に反応し、29%の者が翌日には[[寛解]]の基準を満たした。被検者の35%は少なくとも1週間効果が持続した<ref name="pmid16894061">{{cite journal |authers=Zarate CA Jr, Singh JB, Carlson PJ, Brutsche NE, Ameli R, Luckenbaugh DA, Charney DS, Manji HK. |title=A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. |journal=[[:en:JAMA Psychiatry]].([[:en:Archives of General Psychiatry]].) |volume=63 |issue=8 |pages=856-64 |date=2006-8 |url=https://archpsyc.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=668195 |doi=10.1001/archpsyc.63.8.856 |pmid=16894061}}</ref><ref name="NCT00088699">{{cite web |title=Rapid Antidepressant Effects of Ketamine in Major Depression. |url=https://clinicaltrials.gov/show/NCT00088699 |work=clinicaltrials.gov |publisher=[[:en:National Institutes of Health]]. (NIH) |date=2016-08-31 |accessdate=2016-09-16}}</ref>。


; 2010年
2006年の{{仮リンク|アメリカ国立精神衛生研究所|en|National Institute of Mental Health}}の[[ランダム化比較試験]]では、治療抵抗性うつ病に対して効果が見られており、迅速かつ堅牢な効果であり、投与から2時間で効果が現われ、29%が翌日には[[寛解]]を満たすことが臨床試験で示された<ref name="pmid16894061">{{cite journal|last1=Zarate|first1=Carlos A.|last2=Singh|first2=Jaskaran B.|last3=Carlson|first3=Paul J.|last4=Brutsche|first4=Nancy E.|last5=Ameli|first5=Rezvan|last6=Luckenbaugh|first6=David A.|last7=Charney|first7=Dennis S.|last8=Manji|first8=Husseini K.|title=A Randomized Trial of an N-methyl-D-aspartate Antagonist in Treatment-Resistant Major Depression|journal=Archives of General Psychiatry|volume=63|issue=8|pages=856|year=2006|pmid=16894061|doi=10.1001/archpsyc.63.8.856|url=http://archpsyc.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=668195}}</ref>。その作用は7～10日間持続する。
: 治療抵抗性の双極性うつ病でも、堅牢かつ迅速な抗うつ作用が見られた<ref name="pmid20679587">{{cite journal|last1=Diazgranados|first1=Nancy|last2=Ibrahim|first2=Lobna|last3=Brutsche|first3=Nancy E.|last4=Newberg|first4=Andrew|last5=Kronstein|first5=Phillip|last6=Khalife|first6=Sami|last7=Kammerer|first7=William A.|last8=Quezado|first8=Zenaide|last9=Luckenbaugh|first9=David A.|last10=Salvadore|first10=Giacomo|last11=Machado-Vieira|first11=Rodrigo|last12=Manji|first12=Husseini K.|last13=Zarate|first13=Carlos A.|title=A Randomized Add-on Trial of an N-methyl-D-aspartate Antagonist in Treatment-Resistant Bipolar Depression|journal=Archives of General Psychiatry|volume=67|issue=8|pages=793|year=2010|pmid=20679587|pmc=3000408|doi=10.1001/archgenpsychiatry.2010.90|url=http://archpsyc.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=210856}}</ref>。


; 2012年
治療抵抗性の双極性うつ病でも、堅牢かつ迅速な抗うつ作用が見られている<ref name="pmid20679587">{{cite journal|last1=Diazgranados|first1=Nancy|last2=Ibrahim|first2=Lobna|last3=Brutsche|first3=Nancy E.|last4=Newberg|first4=Andrew|last5=Kronstein|first5=Phillip|last6=Khalife|first6=Sami|last7=Kammerer|first7=William A.|last8=Quezado|first8=Zenaide|last9=Luckenbaugh|first9=David A.|last10=Salvadore|first10=Giacomo|last11=Machado-Vieira|first11=Rodrigo|last12=Manji|first12=Husseini K.|last13=Zarate|first13=Carlos A.|title=A Randomized Add-on Trial of an N-methyl-D-aspartate Antagonist in Treatment-Resistant Bipolar Depression|journal=Archives of General Psychiatry|volume=67|issue=8|pages=793|year=2010|pmid=20679587|pmc=3000408|doi=10.1001/archgenpsychiatry.2010.90|url=http://archpsyc.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=210856}}</ref>。慢性的な[[心的外傷後ストレス障害]](PTSD)の抑うつ症状に対して、ケタミンは症状の重症度を大幅かつ急速に減少させた<ref name="pmid24740528">{{cite journal|last1=Feder|first1=Adriana|last2=Parides|first2=Michael K.|last3=Murrough|first3=James W.|last4=Perez|first4=Andrew M.|last5=Morgan|first5=Julia E.|last6=Saxena|first6=Shireen|last7=Kirkwood|first7=Katherine|last8=aan het Rot|first8=Marije|last9=Lapidus|first9=Kyle A. B.|last10=Wan|first10=Le-Ben|last11=Iosifescu|first11=Dan|last12=Charney|first12=Dennis S.|title=Efficacy of Intravenous Ketamine for Treatment of Chronic Posttraumatic Stress Disorder|journal=JAMA Psychiatry|volume=71|issue=6|pages=681|year=2014|pmid=24740528|doi=10.1001/jamapsychiatry.2014.62|url=http://archpsyc.jamanetwork.com/article.aspx?articleID=1860851}}</ref>。[[強迫性障害]]においても、少なくとも1週間持続する迅速な抗強迫効果により、強迫観念が大幅に改善された<ref name="pmid23783065">{{cite journal|last1=Rodriguez|first1=Carolyn I|last2=Kegeles|first2=Lawrence S|last3=Levinson|first3=Amanda|last4=Feng|first4=Tianshu|last5=Marcus|first5=Sue M|last6=Vermes|first6=Donna|last7=Flood|first7=Pamela|last8=Simpson|first8=Helen B|title=Randomized Controlled Crossover Trial of Ketamine in Obsessive-Compulsive Disorder: Proof-of-Concept|journal=Neuropsychopharmacology|volume=38|issue=12|pages=2475–2483|year=2013|pmid=23783065|pmc=3799067|doi=10.1038/npp.2013.150|url=http://www.nature.com/npp/journal/v38/n12/full/npp2013150a.html}}</ref>
: 2012年に利用できる30種類もの[[抗うつ薬]]はどれも6週間後に控えめな効果を示すだけであるが、ケタミンの急速な抗うつ作用という結果は、抗うつ反応の目標を移動させる<ref name="pmid23052292">{{cite journal|last=Insel|first=T. R.|authorlink=トーマス・インセル|title=Next-Generation Treatments for Mental Disorders|journal=Science Translational Medicine|volume=4|issue=155|pages=155ps19–155ps19|year=2012|month=October|pmid=23052292|doi=10.1126/scitranslmed.3004873}}</ref>。


; 2013年
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またケタミンは自殺念慮も軽減する<ref name="pmid25169854">{{cite journal|last1=Ballard|first1=Elizabeth D.|last2=Ionescu|first2=Dawn F.|last3=Vande Voort|first3=Jennifer L.|last4=Niciu|first4=Mark J.|last5=Richards|first5=Erica M.|last6=Luckenbaugh|first6=David A.|last7=Brutsché|first7=Nancy E.|last8=Ameli|first8=Rezvan|last9=Furey|first9=Maura L.|last10=Zarate|first10=Carlos A.|title=Improvement in suicidal ideation after ketamine infusion: Relationship to reductions in depression and anxiety|journal=Journal of Psychiatric Research|volume=58|pages=161–166|year=2014|pmid=25169854|doi=10.1016/j.jpsychires.2014.07.027}}</ref>。この点でも従来の抗うつ薬では、自殺行動を誘発する[[賦活症候群]]の懸念がある。
: [[強迫性障害]]においても、少なくとも1週間持続する迅速な抗強迫効果により、強迫観念が大幅に改善された<ref name="pmid23783065">{{cite journal|last1=Rodriguez|first1=Carolyn I|last2=Kegeles|first2=Lawrence S|last3=Levinson|first3=Amanda|last4=Feng|first4=Tianshu|last5=Marcus|first5=Sue M|last6=Vermes|first6=Donna|last7=Flood|first7=Pamela|last8=Simpson|first8=Helen B|title=Randomized Controlled Crossover Trial of Ketamine in Obsessive-Compulsive Disorder: Proof-of-Concept|journal=Neuropsychopharmacology|volume=38|issue=12|pages=2475–2483|year=2013|pmid=23783065|pmc=3799067|doi=10.1038/npp.2013.150|url=http://www.nature.com/npp/journal/v38/n12/full/npp2013150a.html}}</ref>。


; 2014年
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アメリカではケタミンをうつ病に対して[[適応外使用]]で用いることも増えている<ref name="ND2015jp">{{Cite journal |和書|author=Sara Reardon、(翻訳)船田晶子|date=2015|title=うつ病治療薬として臨床試験が進むケタミン|url=http://www.natureasia.com/ja-jp/ndigest/v12/n4/%E3%81%86%E3%81%A4%E7%97%85%E6%B2%BB%E7%99%82%E8%96%AC%E3%81%A8%E3%81%97%E3%81%A6%E8%87%A8%E5%BA%8A%E8%A9%A6%E9%A8%93%E3%81%8C%E9%80%B2%E3%82%80%E3%82%B1%E3%82%BF%E3%83%9F%E3%83%B3/61976|format=pdf|journal=Natureダイジェスト|volume=12|issue=4|doi=10.1038/ndigest.2015.150414}}</ref>。
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: 2014年4月、イギリスでは治療抵抗性の双極性障害のうつ病を含むうつ病に対する試験を公表し<ref name="NHS2014april">{{cite news |author= |title=Ketamine tested as severe depression treatment |url=http://www.nhs.uk/news/2014/04April/Pages/Ketamine-tested-as-severe-depression-treatment.aspx |date= |newspaper=NHS Choices |accessdate=2015-11-01}}</ref>、同年5月に、専門診療所において難治性のうつ病に対してケタミンを使用することを専門委員会が承認している<ref name="Trust2014May">{{cite web |author= |title=Ketamine Update |url=http://www.slam.nhs.uk/patients-and-carers/patient-information/nice-medicines-guidance/ketamine-update |date=14 of May 2014 |publisher=South London and Maudsley NHS Foundation Trust |accessdate=2015-11-01}}</ref>。
: 抗うつ作用の発見は偶然であり、正常な被験者に対し[[精神病]]をモデル化する目的で用いられたケタミンの研究は、急速な気分の改善が誘導されたことを見出し、後のうつ病に対する研究につながった<ref name="pmid25391924">{{cite journal|last1=Nutt|first1=David|authorlink1=デビッド・ナット|title=Help luck along to find psychiatric medicines|journal=Nature|volume=515|issue=7526|pages=165–165|year=2014|pmid=25391924|doi=10.1038/515165a|url=http://www.nature.com/news/help-luck-along-to-find-psychiatric-medicines-1.16311}}</ref>。
: ケタミンは、[[NMDA型グルタミン酸受容体|NMDA受容体]]を遮断する機序によって抗うつ作用を発揮しているとみなされてるが、そうした作用を持つ他の薬剤（医薬品）は抗うつ薬ではない<ref name="NIMHKetamine2014">{{cite web |author=Thomas Insel |authorlink=トーマス・インセル |title=Director’s Blog: Ketamine |url=http://www.nimh.nih.gov/about/director/2014/ketamine.shtml |date=October 1, 2014 |publisher=National Institute of Mental Health (NIMH) |accessdate=2015-11-01}}</ref>。
: 慢性的な[[心的外傷後ストレス障害]](PTSD)の抑うつ症状に対して、ケタミンは症状の重症度を大幅かつ急速に減少させた<ref name="pmid24740528">{{cite journal|last1=Feder|first1=Adriana|last2=Parides|first2=Michael K.|last3=Murrough|first3=James W.|last4=Perez|first4=Andrew M.|last5=Morgan|first5=Julia E.|last6=Saxena|first6=Shireen|last7=Kirkwood|first7=Katherine|last8=aan het Rot|first8=Marije|last9=Lapidus|first9=Kyle A. B.|last10=Wan|first10=Le-Ben|last11=Iosifescu|first11=Dan|last12=Charney|first12=Dennis S.|title=Efficacy of Intravenous Ketamine for Treatment of Chronic Posttraumatic Stress Disorder|journal=JAMA Psychiatry|volume=71|issue=6|pages=681|year=2014|pmid=24740528|doi=10.1001/jamapsychiatry.2014.62|url=http://archpsyc.jamanetwork.com/article.aspx?articleID=1860851}}</ref>。
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: また、ケタミンは自殺念慮も軽減する<ref name="pmid25169854">{{cite journal|last1=Ballard|first1=Elizabeth D.|last2=Ionescu|first2=Dawn F.|last3=Vande Voort|first3=Jennifer L.|last4=Niciu|first4=Mark J.|last5=Richards|first5=Erica M.|last6=Luckenbaugh|first6=David A.|last7=Brutsché|first7=Nancy E.|last8=Ameli|first8=Rezvan|last9=Furey|first9=Maura L.|last10=Zarate|first10=Carlos A.|title=Improvement in suicidal ideation after ketamine infusion: Relationship to reductions in depression and anxiety|journal=Journal of Psychiatric Research|volume=58|pages=161–166|year=2014|pmid=25169854|doi=10.1016/j.jpsychires.2014.07.027}}</ref>。


; 2015年
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イギリスでは、2014年4月に、治療抵抗性の双極性障害のうつ病を含むうつ病に対する試験を公表し<ref name="NHS2014april">{{cite news |author= |title=Ketamine tested as severe depression treatment |url=http://www.nhs.uk/news/2014/04April/Pages/Ketamine-tested-as-severe-depression-treatment.aspx |date= |newspaper=NHS Choices |accessdate=2015-11-01}}</ref>、2014年5月に、専門診療所において難治性のうつ病に対してケタミンを使用することを専門委員会が承認している<ref name="Trust2014May">{{cite web |author= |title=Ketamine Update |url=http://www.slam.nhs.uk/patients-and-carers/patient-information/nice-medicines-guidance/ketamine-update |date=14 of May 2014 |publisher=South London and Maudsley NHS Foundation Trust |accessdate=2015-11-01}}</ref>。
* [[ネイチャー]]（ダイジェスト）
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: アメリカではケタミンをうつ病に対して[[適応外使用]]で用いることも増えている<ref name="ND2015jp">{{Cite journal |和書|author=Sara Reardon、(翻訳)船田晶子|date=2015|title=うつ病治療薬として臨床試験が進むケタミン|url=http://www.natureasia.com/ja-jp/ndigest/v12/n4/%E3%81%86%E3%81%A4%E7%97%85%E6%B2%BB%E7%99%82%E8%96%AC%E3%81%A8%E3%81%97%E3%81%A6%E8%87%A8%E5%BA%8A%E8%A9%A6%E9%A8%93%E3%81%8C%E9%80%B2%E3%82%80%E3%82%B1%E3%82%BF%E3%83%9F%E3%83%B3/61976|format=pdf|journal=Natureダイジェスト|volume=12|issue=4|doi=10.1038/ndigest.2015.150414}}</ref>。臨床的なうつ症状の有無にかかわらず、ケタミンは[[自殺願望]]に対して[[特異的]]に作用するらしいことが明らかとなった。[[全身麻酔|麻酔導入薬]]・[[鎮静剤]]である[[ミダゾラム]]の有効性はケタミンよりも低かった<ref name="ND2015jp" /><ref name="doi10.1038/517130a">{{cite journal |author=Sara Reardon. |title=Rave drug holds promise for treating depression fast |journal=[[:en:Nature]] |volume=517 |issue= |page=130-1 |date=2015-01-08 |url=http://www.nature.com/news/rave-drug-holds-promise-for-treating-depression-fast-1.16664 |doi=10.1038/517130a}}</ref>。


====類似薬の開発====
====類似薬の開発====
140行目: 153行目:
ロシアで薬物乱用の専門治療を行う[[精神科医]]のエフゲニー・クルピツキーは、20年間にわたり麻酔薬のケタミンを幻覚剤として利用するアルコール依存症の治療を行ってきたが、111人の被験者のうち66％が少なくとも1年間禁酒を継続し、対象群では24％であった<ref>ジョン・ホーガン 『科学を捨て、神秘へと向かう理性』 [[竹内薫]]訳、徳間書店、2004年11月。ISBN 978-4198619503。210頁。（原著 Rational mysticism, 2003） </ref>などのいくつかの報告<ref>E. M. Krupitsky et al. "[http://www.eleusis.us/resource-center/references/acamethod.php The Combination of Psychedelic and Aversive Approaches in Alcoholism Treatment: The Affective Contra-Attribution Method]" ''Alcoholism Treatment Quarterly'' 9(1), 1992</ref><ref>E. M. Krupitsky et al. [http://www.eleusis.us/resource-center/references/kpt10yrs.php Ketamine Psychedelic Therapy (KPT): A Review of the Results of Ten Years of Research] ''J Psychoactive Drugs.'' 1997 Apr-Jun;29(2), pp165-83. Review.</ref>がある。また、ケタミンは[[ヘロイン]]の依存症患者に対しても薬物の利用を中断する効果が見られた<ref>
ロシアで薬物乱用の専門治療を行う[[精神科医]]のエフゲニー・クルピツキーは、20年間にわたり麻酔薬のケタミンを幻覚剤として利用するアルコール依存症の治療を行ってきたが、111人の被験者のうち66％が少なくとも1年間禁酒を継続し、対象群では24％であった<ref>ジョン・ホーガン 『科学を捨て、神秘へと向かう理性』 [[竹内薫]]訳、徳間書店、2004年11月。ISBN 978-4198619503。210頁。（原著 Rational mysticism, 2003） </ref>などのいくつかの報告<ref>E. M. Krupitsky et al. "[http://www.eleusis.us/resource-center/references/acamethod.php The Combination of Psychedelic and Aversive Approaches in Alcoholism Treatment: The Affective Contra-Attribution Method]" ''Alcoholism Treatment Quarterly'' 9(1), 1992</ref><ref>E. M. Krupitsky et al. [http://www.eleusis.us/resource-center/references/kpt10yrs.php Ketamine Psychedelic Therapy (KPT): A Review of the Results of Ten Years of Research] ''J Psychoactive Drugs.'' 1997 Apr-Jun;29(2), pp165-83. Review.</ref>がある。また、ケタミンは[[ヘロイン]]の依存症患者に対しても薬物の利用を中断する効果が見られた<ref>
Krupitsky EM, Burakov AM, Dunaevsky IV et al. "Single versus repeated sessions of ketamine-assisted psychotherapy for people with heroin dependence" ''J Psychoactive Drugs'' 39(1), 2007 Mar, pp13-9. PMID 17523581</ref><ref>E. M. Krupitsky et al. [http://www.eleusis.us/resource-center/references/ketamine-psychotherapy-heroin.pdf Ketamine psychotherapy for heroin addiction: immediate effects and two-year follow-up] (PDF),''Journal of Substance Abuse Treatment''23, 2002, pp273-283</ref>。アヘンの禁断症状を減衰させるという報告もある<ref>Jovaisa T, Laurinenas G, Vosylius S, Sipylaite J, Badaras R, Ivaskevicius J (2006). "Effects of ketamine on precipitated opiate withdrawal". Medicina (Kaunas) 42 (8): pp625-34. PMID 16963828</ref>。
Krupitsky EM, Burakov AM, Dunaevsky IV et al. "Single versus repeated sessions of ketamine-assisted psychotherapy for people with heroin dependence" ''J Psychoactive Drugs'' 39(1), 2007 Mar, pp13-9. PMID 17523581</ref><ref>E. M. Krupitsky et al. [http://www.eleusis.us/resource-center/references/ketamine-psychotherapy-heroin.pdf Ketamine psychotherapy for heroin addiction: immediate effects and two-year follow-up] (PDF),''Journal of Substance Abuse Treatment''23, 2002, pp273-283</ref>。アヘンの禁断症状を減衰させるという報告もある<ref>Jovaisa T, Laurinenas G, Vosylius S, Sipylaite J, Badaras R, Ivaskevicius J (2006). "Effects of ketamine on precipitated opiate withdrawal". Medicina (Kaunas) 42 (8): pp625-34. PMID 16963828</ref>。

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[[モルヒネ]]の耐性形成を抑制し退薬発現を抑制することが報告されている{{要出典|date=2016年9月}}。


==動物麻酔の代替品==
==動物麻酔の代替品==
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==出典==
==出典==
{{reflist}}
{{Reflist|2}}


==関連項目==
==関連項目==
*[[WHO必須医薬品モデル・リスト]]
*[[WHO必須医薬品モデル・リスト]]
*[[ジゾシルピン]]
*[[ジゾシルピン]]（MK-801）
*[[フェンサイクリジン]]
*[[フェンサイクリジン]]（PCP）
*[[チレタミン]]
*[[チレタミン]]（NMDAアンタゴニスト）
*[[メトキセタミン]]
*[[メトキセタミン]]（デザイナードラッグ）
*[[メマンチン]]
*[[メマンチン]]（アルツハイマー型認知症治療剤）
*[[亜酸化窒素]]
*[[亜酸化窒素]]（N<sub>2</sub>O）
*[[鎮静薬]]
*[[鎮静薬]]
*[[幻覚剤]]
*[[幻覚剤]]
*[[解離性障害]]
*[[解離 (心理学)]]
*[[解離 (心理学)]]


2016年9月16日 (金) 07:44時点における版

ケタミン
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
Drugs.com 患者向け情報(英語)
Consumer Drug Information
ライセンス US FDA:リンク
胎児危険度分類
法的規制
嗜癖傾向 低・穏やか[1]
投与経路 経静脈、筋肉内、吸引、経口、局所
薬物動態データ
代謝主にCYP3A4による肝臓[2]
作用発現経静脈・筋肉内：5分以内、経口：30分以内
半減期2.5-3時間
作用持続時間1時間以内
排泄腎臓(>90%)、尿
識別
CAS番号
 6740-88-1 チェック
ATCコード N01AX03 (WHO)
PubChem CID: 3821
IUPHAR/BPS 4233
DrugBank DB01221 チェック
ChemSpider 3689 チェック
UNII 690G0D6V8H チェック
KEGG D08098  チェック
ChEBI CHEBI:6121 チェック
ChEMBL CHEMBL742 チェック
化学的データ
化学式C13H16ClNO
分子量237.725 g/mol
物理的データ
融点262 °C (504 °F)
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ケタミン（英語: Ketamine）は、アリルシクロヘキシルアミン系の解離性麻酔薬である。フェンサイクリジン (PCP) の代用物として合成された[3]。日本では、第一三共株式会社から麻酔薬のケタラールとして販売され、静脈注射および筋肉注射剤がある。麻薬（麻薬及び向精神薬取締法）と処方箋医薬品・劇薬（医薬品医療機器等法）に指定されている。

解離性麻酔薬であるため他の一般的な麻酔薬と比較し、低用量帯では呼吸を抑制しない大きな利点がある。ケタミンは世界保健機関による必須医薬品の一覧に加えられている。麻酔薬として、特に獣医師や大型動物を実験に用いる研究機関では常備薬である。

乱用薬物でもあるため、日本では2007年1月1日より麻薬及び向精神薬取締法の麻薬に指定されている。2012年の世界保健機関薬物専門委員会は、深刻な乱用がある国でも、他の麻酔薬より使用しやすく安全なため、ヒトや動物の麻酔のために容易に利用できることを確保すべきであるとしている[4]。そのため、薬物規制条約による規制はない。

既存の治療に反応しない治療抵抗性うつ病に対する、投与から2時間での迅速な効果や[5]、自殺念慮の軽減作用もみられており[6]、アメリカでの臨床現場でうつ病に対して適応外使用され[7]、イギリスでは2014年に、難治性のうつ病に対する使用が承認された[8]。伴って製薬会社は、ケタミン様薬物の臨床試験を進めている[7]。しかしながら、長期的な安全性はまだ不明である。

特徴

化学特性

常温常圧においては固体で、白い粉末状の物質。融点は314.74度で、融解性である。ギ酸に非常に解けやすく、水、エタノールに解けやすく、また、無水酢酸やジエチルエーテルには殆ど溶けない。pHは3.5～5.5で、水溶液は酸性。

代謝

半減期はおよそ3時間。持続投与された場合、蓄積はされにくいが、代謝産物にも作用がある。

作用機序

NMDA受容体阻害
ケタミンは開口チャネルおよびアロステリック部位の両方に結合し、NMDA受容体を阻害すると考えられている[9]。NMDA受容体拮抗薬であり、中枢神経系のシナプス後膜にあるNMDA受容体に選択的に働き、興奮性神経伝達をブロックする。
結合親和性(Ki)
S(+)とR(-)立体異性体は、NMDA受容体への異なる結合親和性を有する。それぞれ、Ki=3,200nMとKi=1,100nMである[10]。ドーパミンD2(High)受容体への結合親和性は、Ki=55nMである[11]。
モノアミン輸送体阻害
ケタミンはNMDA受容体に対する拮抗薬として働くだけでなく、モノアミン輸送体を阻害する[12]。そのことによるカテコールアミン遊離作用がある。そのため、交感神経を刺激し、気管支拡張作用、頻脈、昇圧作用を示す。

依存性・耐性・離脱

世界保健機関(WHO)
耐性は形成される[4]。離脱症状を起こすという証拠はない[4]。
医薬品インタビューフォーム
15％前後の者は麻酔からの覚醒時に夢のような状態、幻覚、興奮、錯乱状態などが現れる。通常は数時間で回復するが、24時間以内に再発することもある[13]。

乱用

LSDと同様、幻覚剤として知られる。不正な密輸入および若者の間での乱用が問題となった。

幻覚作用
ヒトがこの粉末を鼻孔吸入、もしくは経口摂取、静脈注射した場合、臨死体験などの幻覚作用があり、悪夢を見るという副作用もある。一時期は、”K”とか”スペシャルK”などという隠語で呼ばれ、トランス系の音楽を流すクラブで多く流通したこともある。だが、ケタミンは本来の用途が麻酔薬であるため、LSDとは反対に精神状態は沈静化するので、テンションを上げたい乱用者の間では不人気であった。
妄想症状
平均して1ヶ月に20日以上の頻繁な使用者は、抑うつ状態が増加し、記憶力（短期記憶と視覚的な記憶）が低下した。平均して1ヶ月に3.25日の稀な使用者と、過去の使用者は、記憶・注意・幸福度が対照群と差がなかった。頻繁な使用者、稀な使用者、使用を控えている者、全てが試験で妄想症状の得点が対照群よりも高かった[14]。
認知障害（統合失調症様）
ケタミンの急性作用は、統合失調症様の知覚変化を含む、言語流暢、短期記憶の低下、実行機能の低下、警戒心の低下などの認知障害を引き起こす[15]。催眠状態を誘発し、鎮痛や鎮静と記憶喪失が得られる[16]。

医療用途

日本では、麻薬及び向精神薬取締法の麻薬に指定されたことにより、使用は大きく制限されている。海外ではその限りではない。

麻酔・鎮痛

多くの麻酔薬では血圧を下げる併用があるが、ケタミンでは血圧を上げることが多い。そのため、プロポフォールやフェンタニルなどの血圧を下げる麻酔薬と併用することも多い。プロポフォール、ケタミン、フェンタニルを使用する麻酔は、PKF麻酔と呼ばれる。皮膚表面の手術に使用されることが多い。

ケタミンは血圧や呼吸を抑制せず、筋肉注射が可能であることから、静脈注射がやりにくい動物用としても重宝されてきた。また、この特性から麻酔銃の麻酔としても用いられてきた。

ワインドアップ現象（中枢感作症候群）を抑制するため、神経因性疼痛などの慢性疼痛の治療でその効果は見直されている。

他の解離性麻酔薬と同じように大脳皮質などを抑制し、大脳辺縁系に選択的作用を示すため、その他の麻酔薬のように呼吸を抑制しない。過量投与や静注速度が早すぎる場合に呼吸抑制が起こる。なお、動物実験では中枢性呼吸麻痺によって死亡することが分かっている[13]。

内臓に対する効果よりも体の浅層における麻酔効果が高く、麻酔から覚醒した後も鎮痛作用は持続している。副作用として悪夢を引き起こすことが多いことが知られている。嘔吐中枢の化学受容器引き金帯を刺激し、嘔吐を誘発する。

気管支拡張作用のため、気管支喘息を持つ患者にも比較的安全に使用できるが、脳血管障害、虚血性心疾患、高血圧の患者にはあまり使用されない。呼吸抑制作用が弱く、患者は麻酔中でも自発呼吸を行うことが可能。呼吸抑制作用は少ないが分泌物が多くなるため注意が必要。ただし、大量では呼吸抑制が現れる。頭蓋内圧が上昇する[13]。脳血流量が増加する[13]。

脳圧、眼圧を上昇させるため、脳外科の手術や緑内障患者には使用されにくい。精神的な副作用や脳圧の上昇はベンゾジアゼピンの併用で少なくなるともいわれる。

一部の新生児専門家は、潜在的に脳発育への有害な作用があるかもしれないと考えており、ヒト新生児へ麻酔薬としてのケタミン使用を推奨していない。発育の初期段階における神経変性の変化は、ケタミンと同じ作用機序のNMDA拮抗薬で示されている[17]。

抗うつ作用

2006年
アメリカ国立精神衛生研究所 (NIMH) による治療抵抗性うつ病に対するケタミン（0.5mg/kg 静注）のランダム化比較試験(RCT)では、迅速かつ堅牢な効果が認められた。投与から110分以内に効果が現われ、被検者の71%に反応し、29%の者が翌日には寛解の基準を満たした。被検者の35%は少なくとも1週間効果が持続した[5][18]。
2010年
治療抵抗性の双極性うつ病でも、堅牢かつ迅速な抗うつ作用が見られた[19]。
2012年
2012年に利用できる30種類もの抗うつ薬はどれも6週間後に控えめな効果を示すだけであるが、ケタミンの急速な抗うつ作用という結果は、抗うつ反応の目標を移動させる[20]。
2013年
強迫性障害においても、少なくとも1週間持続する迅速な抗強迫効果により、強迫観念が大幅に改善された[21]。
2014年
2014年4月、イギリスでは治療抵抗性の双極性障害のうつ病を含むうつ病に対する試験を公表し[22]、同年5月に、専門診療所において難治性のうつ病に対してケタミンを使用することを専門委員会が承認している[8]。
抗うつ作用の発見は偶然であり、正常な被験者に対し精神病をモデル化する目的で用いられたケタミンの研究は、急速な気分の改善が誘導されたことを見出し、後のうつ病に対する研究につながった[23]。
ケタミンは、NMDA受容体を遮断する機序によって抗うつ作用を発揮しているとみなされてるが、そうした作用を持つ他の薬剤（医薬品）は抗うつ薬ではない[24]。
慢性的な心的外傷後ストレス障害(PTSD)の抑うつ症状に対して、ケタミンは症状の重症度を大幅かつ急速に減少させた[25]。
また、ケタミンは自殺念慮も軽減する[6]。
2015年
アメリカではケタミンをうつ病に対して適応外使用で用いることも増えている[7]。臨床的なうつ症状の有無にかかわらず、ケタミンは自殺願望に対して特異的に作用するらしいことが明らかとなった。麻酔導入薬・鎮静剤であるミダゾラムの有効性はケタミンよりも低かった[7][26]。

類似薬の開発

ジョンソン・エンド・ジョンソン社の構造的異型のエスケタミンを含有する点鼻薬は、2013年に、アメリカ食品医薬品局（FDA）による「画期的な治療薬」の指定を受け、2015年の早期に研究結果を発表する予定である[7]。アメリカの英:Naurex社（現、英:Allergan, Plc社）は、2014年12月に、ケタミン様薬剤GLYX-13の臨床試験の結果を発表した。それによると、同社のは、うつ病患者の約半数で症状を改善し、幻覚の副作用もなかった[7]。スイスのロシュ社も、グルタミン酸経路を標的とする英:Decoglurantの臨床試験の結果を、2015年春に公表する予定とされる[7]。一方で精神活性作用が弱いとはいえ（既に特許の切れた）ケタミンより、特許された高額なケタミン様物質を用いることには倫理的な問題があるとも指摘されている[7]。

薬物依存症の治療

ロシアで薬物乱用の専門治療を行う精神科医のエフゲニー・クルピツキーは、20年間にわたり麻酔薬のケタミンを幻覚剤として利用するアルコール依存症の治療を行ってきたが、111人の被験者のうち66％が少なくとも1年間禁酒を継続し、対象群では24％であった[27]などのいくつかの報告[28][29]がある。また、ケタミンはヘロインの依存症患者に対しても薬物の利用を中断する効果が見られた[30][31]。アヘンの禁断症状を減衰させるという報告もある[32]。

モルヒネの耐性形成を抑制し退薬発現を抑制することが報告されている[要出典]。

動物麻酔の代替品

日本では麻酔銃に必須だったが、ケタミンが麻薬及び向精神薬取締法の麻薬に指定されたことにより、動物の捕獲に支障を来たしている。代替薬の研究が行われ、代替品が使用されるようになってきているが、ケタミン以上に便利な薬品は見つかっていない。

野犬捕獲等、野外で使用される塩酸ケタミンの代替薬品の検討のための室内実験において、塩酸ケタミンと塩酸メデトミジンの混合注射と同等の効果が、塩酸キシラジン、塩酸メデトミジン、ミダゾラムの任意の2種類の組み合わせで得られたという報告がある[33]。

アメリカではスケジュールIIIであるため、獣医師や保護官などは麻薬免許無しでも取り扱えるので、問題化していない。

出典

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関連項目

外部リンク


吸入麻酔薬
静脈麻酔薬
フェノール類
バルビツール酸系
ベンゾジアゼピン
オピオイド
アリールシクロヘキシルアミン
神経ステロイド
その他
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