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利用者:ミノサイクリン

ミノサイクリン
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
販売名 ミノサイクリン、ミノマイシン、MINOCIN, SOLODYN
Drugs.com monograph
MedlinePlus a682101
ライセンス US Daily Med:リンク
胎児危険度分類
  • US: D
法的規制
薬物動態データ
生物学的利用能100%
代謝肝臓
半減期11–22 時間
排泄主に便、残りは腎臓
データベースID
CAS番号
 10118-90-8 チェック
ATCコード J01AA08 (WHO) A01AB23 (WHO)
PubChem CID: 54675783
DrugBank DB01017 ×
ChemSpider 16735907 チェック
UNII FYY3R43WGO チェック
KEGG D05045  チェック
ChEBI CHEBI:50694 ×
ChEMBL CHEMBL1434 チェック
化学的データ
化学式C23H27N3O7
分子量457.483
テンプレートを表示
ミノサイクリン注射液剤
ミノマイシン内服カプセル剤

ミノサイクリン（英: Minocycline）は、広域スペクトル性のテトラサイクリン系抗生物質(TCs)であり、静菌性の抗生物質に分類される。TCsとしては脂溶性が高く、組織移行性が良好で生体内半減期も長い。天然に存在する抗生物質ではなく、1966年にレダリー研究所（英語版）で6-デオキシテトラサイクリン（英語版）から半合成された[2][3][4]。動物用医薬品としても使用される。

特徴

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作用機序

細菌のタンパク質合成系の阻害でAminoacyl tRNAがmRNA・リボソーム複合物と結合するのを妨げる。動物のリボソーム80Sには作用せず、細菌のリボソーム70S（30Sサブユニット）に特異的に作用することから、選択毒性を有すると報告されている[3][5]。

PARP-1（英語版）の直接的競合阻害定数(Ki)=13.8±1.5nMが無細胞系（英語版）アッセイで確認された。また、PARP-1活性に対し用量依存的な効果であり、100nMで最大の74.4±8.5%阻害効果も確認された[注 1][6]。

適応

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妊娠中や妊娠の可能性がある場合は他のTCsと同様に選択されない。小児に対しては第一選択とならない。特に8歳未満の小児において歯牙着色やエナメル質形成不全、また、一過性の骨発育不全などを起こす可能性があるためである。しかし、耐性などの問題で本剤以外に選択肢がない場合は例外となりうる。

適応菌種

ブドウ球菌属、レンサ球菌属、肺炎球菌、腸球菌属、淋菌、炭疽菌、大腸菌、赤痢菌、シトロバクター属、クレブシエラ属(肺炎桿菌を含む)、エンテロバクター属、緑膿菌、梅毒トレポネーマ、リケッチア属、クラミジア属、マイコプラズマ、ライム病（ボレリア菌）、アメーバ性赤痢、炭疽症、コレラ、淋病（ペニシリンが投与できない場合）[注 2]、融合性細網状乳頭腫症（英語版）、腺ペスト、歯周病、肺炎など呼吸器疾患、ロッキー山紅斑熱、梅毒、尿路感染症、直腸の感染症、ある種の微生物感染による子宮頚部の症状など。

適応症
  • 皮膚/骨格系
表在性皮膚感染症、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷及び手術創による二次感染、乳腺炎、骨髄炎
  • 呼吸器系
咽頭炎、喉頭炎、扁桃炎、気管支炎、肺炎、肺膿瘍、慢性呼吸器病変の二次感染
  • 泌尿器系/生殖器系
膀胱炎、腎盂腎炎、前立腺炎、精巣上体炎、尿道炎、淋菌感染症、梅毒、外陰炎、細菌性膣炎、子宮内感染
  • 消化器系/腹腔内臓器
腹膜炎、感染性腸炎
  • 感覚系器官
涙嚢炎、麦粒腫、外耳炎、中耳炎、副鼻腔炎、化膿性唾液腺炎
  • 歯科領域
歯周組織炎、歯冠周囲炎、上顎洞炎、顎炎
  • 全身性感染症
炭疽、つつが虫病、オウム病

エイズ患者のトキソプラズマ症や日和見感染症に対しても使用されている。また、リウマチに使用することもある[7]。

痤瘡（にきび）

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コクラン・レビュー

2003年のコクラン共同計画によるシステマティック・レビューでは、収集された27件のRCTは小規模かつ低品質であり、尋常性痤瘡（にきび）に対し有効性は示されているが、他のTCsよりも優れていると結論付けた報告は、深刻な方法論的問題を有していた2つの研究のみであった。また、有害事象の発現率は、研究間で変動が大きく同定できなかった。治療抵抗性の痤瘡に対し推奨できる根拠はなかった。著者は『中等症の痤瘡に有効である可能性は高いが、価格と安全性を考慮すると第一線での治療薬とする信頼できるエビデンスはなく、適切な用量も不明である』と結論付けた[8]。

2012年に上記レビューが改版され、12件のRCTが追加されたが結論は同様であった。中等症および重症の尋常性痤瘡に有効ではあるが、他の治療よりも明確な優位性を示す証拠はなかった。自己免疫反応の危険性は使用期間に関連しており、また高価な徐放製剤（英語版）が通常製剤よりも安全であるという裏付けはなかった。他のTCsと比較して安全性に懸念が残った。著者は『39件のRCTを包括したこのレビューは痤瘡治療におけるミノサイクリンの第一線での使用を支持する如何なるエビデンスも提供しない』と結論付けた[9]。

米国における痤瘡治療用ミノサイクリン
体重 1日用量 体重1kgあたり 製剤名
045 - 049 kg 045 mg 0.92 - 1.00 mg Minocycline ER [注 3]
050 - 059 kg 055 mg 0.93 - 1.10 mg SOLODYN [注 4]
060 - 071 kg 065 mg 0.92 - 1.08 mg SOLODYN
072 - 084 kg 080 mg 0.95 - 1.11 mg SOLODYN
085 - 096 kg 090 mg 0.94 - 1.06 mg Minocycline ER
097 - 110 kg 105 mg 0.95 - 1.08 mg SOLODYN
111 - 125 kg 115 mg 0.92 - 1.04 mg SOLODYN
126 - 136 kg 135 mg 0.99 - 1.07 mg Minocycline ER
より高用量は痤瘡の炎症性病変の治療においてさらなる有益性を示さず、より急性の前庭の副作用と関連し得る[10][11]。また、非炎症性病変に対して改善または悪化に影響せず、12週間以上の使用は安全性が確立されていない[12]。
各国の動向

2006年のDTB/BMJ（英語版）に掲載された総説論文で『有効でより安全で安価なTCsが使用可能であるため痤瘡患者の管理においてミノサイクリンの使用を正当化することは難しい』と結論付けられた[13]。

2006年までは英国医師会雑誌(BMJ)のガイダンスで第一線の痤瘡治療薬として推奨されていたものの、2007年と2009年にコクラン・レビュー[8]の勧告に同意したことが公表された[注 5][14]。

2012年の英国皮膚科学会雑誌（英語版）に掲載された総説論文で『他のTCsが奏功せず、イソトレチノインが使用できない場合の予備であり、その使用は例外的である』と示され『ミノサイクリンのベネフィット／リスク比はドキシサイクリンよりも明らかに低く、おそらくリメサイクリン（英語版）やメタサイクリンよりも低い。もはやミノサイクリンは炎症性皮膚障害、特に痤瘡の第一線療法ではないはずである』と結論付けられた[15]。

2012年にフランス厚生省はコクラン・レビュー[9]を基にミノサイクリンの適応症から痤瘡を廃止した[16][17]。

2013年のBMJに掲載された論文で『臨床的優位性が不明瞭で他のTCsよりも害の傾向が大きいため痤瘡の管理でミノサイクリンを使用する正当な理由は殆ど無い』と結論付けられた[18]。

2015年に最終更新された英国国立医療技術評価機構(NICE)のガイダンスで『コクラン・レビュー[9]では痤瘡の第一線治療としてミノサイクリンの使用を正当化するエビデンスは見出されなかった』と示された[19]。

2017年にフランスの痤瘡診療ガイドラインから排除された[16][17]。米国皮膚科学会（英語版）は『出生児欠損を防ぐため妊娠15週目までに中止するように』としている[20]。

2017年の日本皮膚科学会のガイドラインで『システマティックレビュー[9]において推奨されている』との見解が示され、委員会の意見としてミノサイクリンは『推奨度 A＊』で推奨されている[21][22][23][注 6]。

動態

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アルミニウム・カルシウム・マグネシウムを含有している制酸剤または鉄含有製剤によって損なわれるが、乳製品を含む食事と同時にミノサイクリンを摂取しても吸収の程度と時間は絶食条件下と差が認められていない[12]。

副作用

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正常な女性60人に5日間投与した試験結果[24]
症状 症状を経験した人の割合
1日150mg 1日200mg
頭部浮遊感（英語版） 53.3 % 53.3 %
解離（夢遊病）[注 7] 50.0 % 46.7 %
頭痛 40.0 % 33.3 %
集中困難 36.7 % 43.3 %
目眩（回転性めまい） 23.3 % 33.3 %
平衡感覚失調 23.3 % 26.7 %
吐き気 23.3 % 50.0 %
疲労 23.3 % 23.3 %
多幸感 13.3 % 10.0 %
耳鳴り 10.0 % 10.0 %
皮疹 10.0 % 03.3 %
視覚の問題（英語版） 10.0 % 03.3 %
下痢 10.0 % 00.0 %
嘔吐 06.7 % 06.7 %
その他 [注 8][注 9] 46.7 % 40.0 %
前庭 53.3 % 66.7 %
全症状 83.3 % 76.7 %
めまい

脳幹型の中枢性平衡失調を誘発することが証明されている。ミノサイクリン誘発性の目眩・吐き気・眼振徴候を、ピリドキシン（ビタミンB6）が顕著に減少させた[25]。ミノサイクリンを摂取した患者の約80〜90%が72時間以内に目眩（浮動性・回転性）・運動失調・疲労・吐気・嘔吐・食欲不振を呈し、投薬中止後48時間以内に消失した[26][27][28]。86%が前庭障害[注 10][29]、70.4%が前庭障害[注 11][30]、66.7%が頭部浮遊感[注 12][30]などの報告がある。

中枢神経系

米国の添付文書に『痙攣、浮動性めまい、皮膚知覚低下（感覚鈊麻）、皮膚知覚異常（錯感覚）、鎮静、回転性めまい、良性頭蓋内圧亢進（偽性脳腫瘍）』が記載されている[31]。33.3%が集中力欠如[注 13][30]、14%が傾眠[注 14][29]、一過性の離人症（自分自身からの離脱感）の徴候を認めた症例報告などがある[32]。

健康な成人男性を対象とした信頼ゲーム（英語版）で、強い状態不安が観察され、獲得スコアが低い傾向であった。ミノサイクリン1日200mg投与群の獲得スコアと気質性格検査（英語版）や特性不安尺度（英語版）の間に相関関係を認めた[33][34][35]。

白血球数減少

ミノサイクリン100mgを12時間毎に5日間投与した二重盲検試験で健康な男性被検者の白血球数が減少した[注 15][36]。

色素沈着

整形外科における長期使用後に約54%の患者が青灰色の皮膚色素沈着を発症したとの報告がある[37]。

自己免疫症候群

コクラン・レビューで、女性におけるループス(LE)様症候群のリスクが『10万処方あたり約52.8例』増加し、非使用患者よりもループス（狼瘡）様の自己免疫症候群を発症するリスクが有意に高いことが示された[8][9][38][注 16][39]。フランスの全国調査においても、ドキシサイクリンよりも少い売上にもかかわらず、LEの報告率が有意(p<0.001)に高かった[15]。

甲状腺癌

甲状腺癌がミノサイクリン製品と関連して市販後報告されている。長期療法を行う場合は甲状腺癌の徴候のモニタリングを考慮する必要がある。長期使用で甲状腺の微視的な黒褐変色が報告されている。甲状腺機能の異常が報告されている[31]。

その他

精子形成異常などが報告されており[注 17]、男女共に妊娠の可能性がある場合は使用できない[12]。痤瘡治療で単回摂取した約10時間後の死亡例がある[40][注 18][41]。ミノサイクリン1日100mgによる痤瘡治療の偽薬対照RCTにおいて、28日目から毛包皮脂腺の増加および皮脂分泌の増加が認められ、中止後1カ月続いた[42]。

研究

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臨床研究

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ALS

筋萎縮性側索硬化症(ALS)患者412人を対象とした第III相臨床試験（PC-DB-RCT）がアメリカ国立神経疾患・脳卒中研究所（英語版）によって実施された[43]。その結果は、偽薬投与群と比較し、ミノサイクリン投与群はALS機能評価尺度-改訂版（英語版）の低下が有意に早かった[44]。モデル動物の研究では成功していたため、この結果は大論争に発展した。ミノサイクリンは投与量に応じて神経保護（英語版）または神経毒である可能性が指摘された[45]。

疼痛

弾撥指解放術（英語版）および手根管解放術（英語版）後の疼痛に対し、ミノサイクリンを1日200mgで6日間経口投与したPC-DB-RCTが、アメリカ退役軍人省パロアルト病院（英語版）で実施された。著者らは『疼痛解消時間を短縮させなかった』と結論付け、PTSD症状の点数(SPTSS[46])が高かった下位集団において、疼痛解消時間を延長させた可能性を有することのレベルIのエビデンスが示されたものの、アメリカ合衆国連邦政府または退役軍人省の見解を代表するものではない[47]。

侵害受容性・炎症性疼痛および神経障害性疼痛に対するミノサイクリン併用の鎮痛効果を検証（英語版）するための実務的（英語版）な非盲検（英語版）の第III相臨床試験が東大病院で実施された[48]。その結果は、疼痛数値評価尺度（英語版）の有意な改善は認められなかったが、短文式マックギル疼痛質問票（英語版）の総点数が有意に減少し、特に情動下位尺度でより有意であった。著者らは『疼痛強度を低下させることに失敗したが、神経障害性疼痛に関連する情動的側面を改善させることに成功した』と結論付けた[49]。

うつ病

3件のRCTを基にしたメタアナリシスとシステマティック・レビューで、ミノサイクリンの全体的な抗うつ効果の大きさ（英語版）は偽薬比-0.78(-0.4 to -1.33, P=0.005)と示された[50]。

統合失調症
ミノサイクリン併用による統合失調症治療のメタレビュー[51]
RCT数 被検者数(M-P) 治療期間（週） PANSS総点数(SMD) PANSS陽性下位尺度(SMD) PANSS陰性下位尺度(SMD) PANSS一般下位尺度(SMD)
4 [52] 182 - 166 36.0 ± 18.8 0.22　　
4 [53] 173 - 157 25.0 ± 19.1 0.70 ＊　 0.26　 0.86 ＊＊ 0.50 ＊
6 [54] 215 - 198 19.7 ± 17.0 0.59 ＊　 0.22 ＊ 0.76 ＊＊ 0.44 ＊
8 [55] 286 - 262 18.5 ± 13.4 0.64 ＊＊ 0.22　 0.69 ＊＊ 0.45　
RCT：ランダム化比較試験、M：ミノサイクリン、P：プラセボ、SMD：標準化平均差、＊：p=0.05、＊＊：p=0.01
覚醒剤精神病

12歳の頃から覚醒剤（メタンフェタミン）を静注していた17歳の精神刺激薬精神病（ICD-10：F15.7b）の女性患者は、抗精神病薬など複数の薬剤で数カ月間治療を続けたが目立った効果は無かった。ミノサイクリン1日100mgを併用したところ、2週間後から幻覚・社会的離脱（英語版）（引きこもり）・攻撃行動が徐々に改善し、新たな有害反応は無かったとの症例報告がある[注 19][56][57]。同大学によるサルの脳PET研究で、メタンフェタミンによるDAT（英語版）[58]の減少がミノサイクリンで抑制された[59][60]。

脆弱X症候群

脆弱X症候群(FXS)の総説論文において、成功した2件の臨床試験(PC-DB-RCT)が示されたものの、副作用の懸念も指摘された[61]。MMP-9阻害との関連性も示された[61]。

基礎研究

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  • マウスへの 0.5mg/kg 以上の腹腔内投与によって自発運動の抑制が認められた[62]
  • ラットへの 40mg/kg 以上の腹腔内投与によって一過性の自発運動の亢進が認められた[62]
  • ウサギへの 5, 10mg/kg 静脈内投与によって脳波に明らかな抑制波の出現が認められた[62]
→「ヒト等価用量」も参照
ミクログリア抑制と神経保護

ミノサイクリンはミクログリア抑制剤として頻用されている[63]。培養細胞の実験において、NMDA(500μM)/グルタミン酸(500μM)/カイニン酸(100μM)誘導性の神経細胞死がミノサイクリン前処置で阻害され(IC50=10-20nM)、ミクログリアの増加がミノサイクリン20nM前処置で抑制された[64][65]。電離放射線1グレイの単回照射による神経細胞死（アポトーシス）とDNA断片化およびミクログリア増殖がミノサイクリン20nM前処置で阻止された[66]。マウスにおけるミクログリア活性化や神経学的障害に対するミノサイクリンの神経保護効果は、カンナビノイドCB1受容体（英語版）逆作動薬AM-251（英語版）[注 20]およびCB2受容体（英語版）逆作動薬AM-630（英語版）によって阻止されたため、CB受容体の活性化（英語版）が必要であることが確認され、エンドカンナビノイドシステム（英語版）の関与が実証された[67][68]。

周産期マウスへのミノサイクリン処置は、検査した全ての脳領域で細胞死を10倍以上増加させ、ミクログリアも増加させた[69]。幼若マウスへの発達臨界期ミノサイクリン処置は、大量の細胞死および病的状態で観察される活性化ミクログリアと類似した表現型へ誘導し、後者は前者の原因よりもむしろ結果であることが示唆された[70]。ミノサイクリンを使用しミクログリアによるシナプス形成を抑制したところ、大脳皮質内の末梢感覚の情報を伝える回路に異常が生じることが判明した[71][72]。

主な作用

PAC1受容体活性化促進[73]。MK-801誘発性ドーパミン放出抑制[74]。2-アラキドノイルグリセロール (2-AG) 放出抑制[75]、パルミトイルエタノールアミド (PEA) 放出増加[75]。マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP 1, 2, 8, 9, 13)阻害、カスパーゼ-1阻害（抗アポトーシス効果）、好中球遊走・走化性阻害、T細胞遊走阻害、T細胞MMP9阻害、T細胞活性化・増殖阻害、ホスホリパーゼA2阻害、プロテインキナーゼC阻害、炎症性サイトカイン(IL-1 a/b, IL-6, IL-8, TNF-α）阻害、抗炎症性サイトカイン(英:IL-10)アップレギュレーション、シクロオキシゲナーゼ2発現阻害、一酸化窒素合成酵素発現阻害[63]。炎症性サイトカイン誘発の神経幹細胞に対する神経膠腫遺伝子効果を軽減[76]。

参考

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外部リンク

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脚注

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注釈

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  1. ^ PARP-1媒介性の神経細胞死をミノサイクリンが10-100nMで阻害することが確認され、PARP-1媒介性の細胞死を引き起こす条件下では、ミノサイクリンの神経保護の主要な機序はPARP-1阻害である可能性が高い。
  2. ^ 2016年には淋病の7-8割が耐性を有するため推奨されていない。
  3. ^ Minocycline ERはジェネリック品（後発品）である。
  4. ^ SOLODYNはブランド品（先発品）である。
  5. ^ ミノサイクリンの処方率は、1995年から2002年の間にイギリスで既に低下し、フランスのデータでも明らかである。
  6. ^ 以前の『尋常性ざ瘡治療ガイドライン2008』においては、2003年版のコクラン・レビューを根拠に、ミノサイクリン内服が『推奨度 A』で『強く推奨』されていた。
  7. ^ "spaced out"
  8. ^ 1日150mg： 疲労、便秘、発汗、動悸、不眠症、月経不順、振戦、眼周囲浮腫、顔刺痛
  9. ^ 1日200mg： 胸焼け、腰痛、不眠症、易刺激性、抑うつ、消化不良、眼周囲浮腫、便秘、疲労
  10. ^ 偽薬群12%と比較し有意(P<0.001)
  11. ^ 偽薬群9.5%と比較し有意(P<0.0001)
  12. ^ 偽薬群4.8%と比較し有意(P<0.0001)
  13. ^ 偽薬群0%と比較し有意(P<0.001)
  14. ^ 偽薬群0%と比較し有意(P<0.01)
  15. ^ 偽薬群と比較し有意(P<0.02)
  16. ^ 日本では報告は少ないが、痤瘡治療でミノサイクリンを長期使用した後に薬剤誘発性ループス(DIL)を発症したとの報告があり、その重要性が強調されている。
  17. ^ ヒトへの限られた研究で精子形成に有害であることが示唆された。
  18. ^ 一般的にアナフィラキシーは摂取後の数分間に容体が急激に悪化するが、このケースは摂取後10時間以上も経過してからの死亡であった。また、このケースはチアノーゼと呼吸困難が認められ、動物の毒性試験で観察された死因と一致している。
  19. ^ メタンフェタミンの長期使用は、依存性だけでなく、活性化ミクログリアによる神経炎症など、メタンフェタミン誘導脳損傷に伴い精神病も関連する。
  20. ^ リモナバンの構造に非常に近い。

出典

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消化器/代謝（A）
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ペネム系
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カテゴリ Category:抗生物質


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